老年人群流感疫苗接種效果的Meta分析

董永海 劉 蕓 楊 檉 章承鋒 江 麗

1.江西省疾病預防控制中心，江西南昌 330029；2.江西省人民醫院二部神經科，江西南昌 330029；3.江西省腫瘤醫院藥劑科，江西南昌 330029

流行性感冒（即流感，Influenza）是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，極易在人群中傳播，尤其是老年人遭受流感病毒攻擊的風險較大。世界衛生組織推薦老年人應接種流感疫苗預防流感[1]，歐盟理事會推薦成員國老年人流感疫苗接種率達到75%的目標[2]，可見老年人接種流感疫苗的重要性。既往研究發現，老年人接種流感疫苗后會出現接種部位疼痛、腫脹等局部不適，或者發熱、咳嗽等系統癥狀。但通過既往文獻檢索發現，老年人接種流感疫苗后，與安慰劑組相比，產生的不良反應以及疫苗保護效果各研究結論尚不統一。目前為止，鮮有這方面的系統評價，因此本研究擬采用Meta分析的方法探討老年人群流感疫苗接種效果。

1 資料與方法

1.1 篩選標準

1.1.1 納入標準 ①隨機對照試驗（RCT）研究；②研究對象為老年人，年齡≥60歲；③試驗組接種流感疫苗，對照組采用安慰劑；④研究結果為流感疫苗接種后的不良反應（包括全身不良反應和局部不良反應）或保護效果；⑤文獻發表時間自數據庫建立至2020年8月；⑥語種限英文和中文；⑦提供了試驗組和對照組的接種數和不良反應數或獲得流感/流感樣癥狀數，或者通過其他數據相互轉換的數據。

1.1.2 文獻排除標準 ①數據不全；②動物實驗；③重復發表文獻。

1.2 文獻檢索策略

電子檢索PubMed、EMBase、Cochrane、CNKI 數據庫中有關老年人群接種流感疫苗的RCT 研究。數據庫主要檢索詞為influenz*、vaccine*、elderly、RCT。

1.3 文獻篩選與資料提取

研究組設2名獨立文獻篩選員，負責文獻的檢索和篩選，同時負責對篩選出的文獻進行數據信息的提取，提取內容包括第一作者、發表時間、研究地區、全身（疲勞、惡心、發熱、頭痛、全身不適等）和局部（接種部位的潰瘍、腫脹、疼痛、不適等）不良反應、流感或流感樣癥狀等。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane 協作網推薦的隨機對照試驗偏倚風險工具進行方法學質量評價。

1.5 統計學方法

采用Stata 12.0 統計軟件進行數據分析，效應統計量指標為RR；采用森林圖直觀表示各研究的效應水平，各研究間異質性評價采用Cohan′s Q 統計量結合I2判斷。Q 統計量的P≤計量的n時，認為有異質性；其中≤定異質為低異質性，25%～75%為中異質性，＞75%為高異質性。采用Begg′s 和Egger′s 檢驗判斷發表偏倚的大小。異質性較小時，采用固定效應模型進行Meta分析；異質性較大時，采用隨機效應模型進行Meta分析。發表偏倚的檢驗采用Begg′s 和Egger′s 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

本研究共檢索出相關文獻287篇，經嚴格篩選后，最終篩選出7篇文獻研究[3-9]。樣本量共5805例，其中接種流感疫苗組3239例，安慰劑對照組2566例。5項研究報告了流感疫苗接種后的不良反應情況，3項研究報告了疫苗接種的保護效果，7項研究的文獻質量等級較高，納入研究基本情況見表1。

表1 納入文獻研究基本情況

2.2 不良反應

2.2.1 不良反應總體情況 共有5項RCT[3-6，8]報告了流感疫苗接種后的不良反應情況。總體來看，流感疫苗接種后不良反應發生風險與安慰劑對照組差異無統計學意義（RR=1.221，95%CI：0.772～1.932；Q=19.23，P=0.001；I2=79.2%）。研究結果森林圖見圖1。

2.2.2 全身不良反應 共有4項RCT[4-6，8]報告了接種流感疫苗和安慰劑后的全身不良反應對比情況。流感疫苗接種后全身不良反應發生情況與安慰劑對照 組差異無統計學意義（RR=1.167，95%CI：0.917～1.484；Q=1.39，P=0.709；I2=0%）。研究結果森林圖見圖2。

圖1 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的總體不良反應森林圖

圖2 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的全身不良反應森林圖

2.2.3 局部不良反應 共有3項RCT[5-6，8]報告了接種流感疫苗和安慰劑后的局部不良反應對比情況。流感疫苗接種后局部不良反應發生風險高于安慰劑對照組，差異有統計學意義（RR=3.981，95%CI：2.459～6.444；Q=0.19，P=0.908；I2=0%）。研究結果森林圖見圖3。

圖3 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的局部不良反應森林圖

2.3 免疫效果

共有3項RCT[5，7-8]報告了老年人群接種流感疫苗后發生流感或流感樣癥狀的情況。結果顯示，流感疫苗接種后發生流感或流感樣癥狀的風險低于安慰劑對照組（RR=0.504，95%CI：0.369～0.688；Q=2.07，P=0.355；I2=3.4%）。研究結果森林圖見圖4。

2.4 發表偏倚

2.4.1 不良反應總體情況 5項RCT[3-6，8]報告了流感疫苗接種后的不良反應情況，漏斗圖（圖5）左右基本對稱。經進一步Begg′s 和Egger′s 計算顯示無發表偏倚風險（Z=0.24，P=0.806；t=0.16，P=0.883）。

圖4 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的免疫效果森林圖

圖5 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的總體不良反應漏斗圖

2.4.2 全身不良反應 4項RCT[4-6，8]報告了老年人群接種流感疫苗后的全身不良反應情況，漏斗圖（圖6）左右基本對稱。經進一步Begg′s 和Egger′s 計算顯示無發表偏倚風險（Z=1.02，P=0.308；t=2.18，P=0.161）。

圖6 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的全身不良反應漏斗圖

2.4.3 局部不良反應 3項RCT[5-6，8]報告了老年人群接種流感疫苗后的局部不良反應情況，漏斗圖（圖7）左右基本對稱。經進一步Begg′s 和Egger′s 計算顯示無發表偏倚風險（Z=0.00，P=1.000；t=-3.03，P=0.203）。

圖7 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的局部不良反應漏斗圖

2.4.4 免疫效果 3項RCT[5，7-8]報告了老年人群接種流感疫苗后發生流感或流感樣癥狀的情況，漏斗圖（圖8）左右基本對稱。經進一步Begg′s 和Egger′s 計算顯示無發表偏倚風險（Z=0.00，P=1.000；t=1.45，P=0.385）。

圖8 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的免疫效果漏斗圖

3 討論

據統計，全球每年有300萬～500萬人感染流感，其中約10%死于流感[10-11]。當人體免疫能力較弱時，流感病毒極易入侵，如5歲以下兒童和孕婦。除此之外，老年人遭受流感病毒攻擊的風險也較大，且老年人多伴有各種各樣的慢性疾病，如果發生流感，則更容易加重原有的慢病疾病病程，甚至發生死亡風險。迄今為止，接種流感疫苗是預防流感（尤其是老年人）最有效的手段[12-14]。

目前，關于老年人接種流感疫苗后與安慰劑對照組報告不良反應和保護效果的RCT 研究結果尚不完全一致，并且通過文獻檢索，尚未發現國內外有關這方面的系統評價。通過本研究Meta分析發現，老年人群流感疫苗接種后的總不良反應發生風險與安慰劑對照組比較差異無統計學意義（RR=1.221，95%CI：0.772～1.932）；并且兩組的全身不良反應差異無統計學意義。同時本研究結果顯示，老年人群流感疫苗接種組發生局部不良反應風險高于安慰劑對照組，差異有統計學意義（RR=3.981，95%CI：2.459～6.444）。接種流感疫苗出現局部不良反應是常發生的現象，如硬結、發癢、疼痛、潰瘍等[15-17]，但這并未影響流感疫苗良好的保護效果；老年人群流感疫苗接種后發生流感或流感樣癥狀的風險低于安慰劑對照組（RR=0.504，95%CI：0.369～0.688）。楊桂月等[18]總結了26項有關中國老年人群流感疫苗的保護效果研究，顯示流感樣癥狀的疫苗保護率為58%，對普通流感的保護率達40%。

雖然RCT 研究獲得結果證據的質量較高，但本研究由于納入研究數量的限制，研究結果仍需多中心的大樣本量研究進行驗證。