基于肺磨玻璃結節CT征象的診斷模型列線圖評估肺癌浸潤性

鄭慧，李建玉，王珊，鐘飛揚，王彬宸，安文婷，廖美焱

肺磨玻璃結節(ground glass nodules，GGNs)的診斷和治療已成為臨床關注的焦點，國際肺癌研究協會(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)/美國胸科學會(American Thoracic Society，ATS)/歐洲呼吸學會(European Respiratory Society，ERS)病理分類中將肺腺癌分為非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)和浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)。有學者提出AAH、AIS和MIA是腫瘤逐步進展的假設[1-2]，AAH和AIS為浸潤前病變，MIA和IAC為浸潤性病變。目前對腫瘤進展過程的準確病理機制尚不明確，浸潤前病變與浸潤性病變的治療方式不同且術后5年無病生存率可達100%，因此術前準確判斷十分必要。薄層CT是術前診斷肺部GGNs的主要手段。本研究擬對浸潤前組與浸潤組GGNs的薄層CT影像資料和臨床特點進行回顧性分析，利用多因素logistic回歸分析建立GGNs浸潤性肺癌診斷模型，并通過nomogram圖進行量化，旨在為臨床治療提供建議。

材料與方法

1.臨床資料

對2017年6月-2019年10月在本院手術切除的GGNs的病例資料進行回顧性分析。納入標準：①術前薄層CT肺窗圖像(窗位-600 HU，窗寬1600 HU)上顯示為純磨玻璃結節或混合磨玻璃結節；②均獲得病理確診且有完整的臨床資料；③圖像質量滿足診斷要求。

2.CT影像資料

CT掃描采用Siemens Somatom Definition 64排CT掃描儀，掃描參數：120 kV，150 mA，螺距1.0，層厚1.0 mm。采用銳利算法對原始掃描數據進行高分辨重建。由兩位有豐富胸部影像診斷經驗的放射科醫師對每個GGN的CT征象進行評估，通過討論達成統一意見。主要評估內容包括結節類型(純磨玻璃結節、混合磨玻璃結節)、長徑、平均CT值、位置、分布區域(周圍區，中央區)、形態(圓形或橢圓形，不規則)、邊界(清晰，模糊)、空泡征、空氣支氣管征、胸膜改變、臍凹征、血管改變(血管擴張、扭曲或糾集)、毛刺征和分葉征。在橫軸面圖像上使用依圖分析軟件測量病變的長徑和CT值(圖1)。區域劃分方法：肺實質的外周三分之一區域為周圍區、內側的三分之二的區域為中央區。臍凹征是指支氣管、血管進入結節引起的近肺門側腫瘤生長受阻而形成的凹陷(圖2)。

3.統計分析

統計分析使用SPSS 23.0(IBM Corporation，Armonk，NY)和R4.0.1軟件(R Statistical Computing Foundation,Vienna,Austria)。計量資料符合正態分布時采用平均值±標準差的形式進行描述，組間比較使用獨立樣本t檢驗；非正態分布時使用中位數(四分位數)表示，組間比較使用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料的比較采用卡方檢驗或Fisher檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。使用二項logistic回歸分析來確定浸潤組的獨立危險因子，并建立回歸診斷模型，使用ROC曲線分析其診斷效能。使用R語言軟件分析獨立危險因素，構建浸潤性肺癌預測風險的nomogram列線圖，通過校正曲線和C指數對nomogram圖進行內部驗證，評估模型的準確性和一致性。

結 果

166例患者共166個GGNs符合納入標準。其中，男48例，女118例，年齡(58.33±10.11)歲。浸潤前組24例，包括AAHs 13例，AISs 11例；浸潤組142例，包括MIAs 56例，IACs 86例。浸潤前組和浸潤組的臨床資料和CT影像學特征的比較見表1。單因素分析結果顯示浸潤前組純磨玻璃結節的占比高，兩組病灶的直徑、平均CT值及胸膜改變、空氣支氣管征、臍凹征、血管改變、毛刺征和分葉征出現率的差異有統計學意義(P<0.05)。

二項logistic回歸分析結果見表2。兩組間血管變化、毛刺征和臍凹征的差異有統計學意義。建立的影像診斷模型為logit(P)=1.212×臍凹征+1.463×血管改變+1.299×毛刺征。此診斷模型的ROC曲線見圖3，AUC為0.805(95%CI：0.713～0.898；P<0.05)，最大約登指數為0.893，對應的最佳截取值為2.121，敏感度為62.0%，特異度為87.5%。

根據二項logistic回歸的結果，構建包含3個與浸潤性相關的獨立危險因素量化nomogram圖(圖4)，每個結節根據是否出現相應的征象在0到100的分數線上給出相應的分數，將每個變量的分數相加計算總分，然后將總分投影到總分風險標度軸上來預測浸潤性的可能性。Nonogram圖可以對每個結節進行良好評估，計算浸潤性的風險度。校正曲線顯示預測概率與實際概率關系的校準圖(圖5)，C指數為0.828(95% CI：0.732～0.924)，表明預測的可靠性高。

圖1 患者，男，56歲，病理證實為AIS。a)CT示右肺上葉外周區類圓形GGN； b) 依圖軟件分析顯示結節的長徑為15mm，平均CT值約-448HU，有分葉和空泡征。 圖2 患者，女，54歲，病理證實為MIA。a)CT示右肺上葉外周區GGN，形態不規則；血管穿行處邊緣銳利、局部可見凹陷(臍凹征，箭)；b)MIP圖顯示結節鄰近血管扭曲、糾集；c)薄層圖像顯示結節鄰近血管扭曲、糾集。

表1 浸潤前組和浸潤組的臨床和影像特征的比較

圖3 浸潤前組和浸潤組二項logistic回歸分析模型的ROC曲線，曲線下面積為0.805。 圖4 浸潤前組和浸潤組二項logistic回歸分析模型的nomogram圖。毛刺、血管改變、臍凹征這三個變量的值在Point軸上給出分數0到100的分數，通過將每個因子的分數相加來計算總分，然后將總分投影到Total Point標度軸上來預測浸潤性的可能性。 圖5 Nomogram圖的校正曲線。橫坐標為預測概率，縱坐標為實際概率，45°虛線為標準曲線，表示實際(Y軸)和列線圖預測(X軸)之間的完美匹配，實線為模型的預測曲線，該曲線越貼近標準曲線，則說明列線圖的預測能力越好。

表2 兩組病變CT征象的二項logistic回歸分析結果

討 論

肺癌結節的臨床及影像特點可見諸多報道[3]，表現為實性結節的肺癌病灶的特點較明顯；而表現為磨玻璃結節的肺癌多為早期肺腺癌，其臨床及影像特點不顯著，采用亞肺葉切除的浸潤前病變的術后5年生存率較高，因此術前通過CT準確判斷肺結節的浸潤性對臨床治療和預后具有重要意義。對浸潤前和浸潤性肺癌的影像征象進行鑒別的相關文獻報道比較多[4]。病灶直徑對鑒別浸潤前和浸潤性肺癌具有重要意義[5-6]，病變至今>10 mm的純磨玻璃結節有助于區分浸潤性和浸潤前病變，AUC為0.773，敏感度和特異度分別為53.33%和100%[6]。另有有研究者分析了209例GGN病變，發現直徑>8.9 mm預測浸潤性病變的AUC為0.683[7]。純磨玻璃結節病理上多提示為早期肺癌，本研究中浸潤前病變中純磨玻璃結節占比為66.7%，明顯高于浸潤組，亦提示純磨玻璃結節多為浸潤前期病變。實性成分的出現常提示為浸潤性腫瘤，5 mm的固體成分對IAC判斷的敏感度達100%[8]。二項logistic回歸分析顯示空氣支氣管征不是判斷磨玻璃結節浸潤性的重要診斷因素[6,9]，我們的結果與之前研究一致。

本研究中二項logistic回歸結果顯示毛刺征、血管改變和臍凹征是浸潤性肺癌的獨立危險因素，具有重要鑒別診斷價值。這3個征象所建立的診斷模型分析預測浸潤性病變的AUC為0.805，敏感度62.0%，特異度87.5%。毛刺征是惡性腫瘤的重要影像學表現，這與之前的大量研究結果一致。浸潤前組和浸潤組結節的血管表現不同，浸潤前組病變更多表現為血管通過但沒有明顯形態學改變，浸潤組中出現血管僵硬、扭曲、擴張或糾集征象的病灶更多[10]。臍凹征的形成可能與肺小葉間質、血管和支氣管等結構阻礙瘤體生長有關，導致腫瘤各部分生長或浸潤的速度不一致，在影像上表現為血管穿行處病灶局部凹陷，臍凹征的出現提示浸潤性腫瘤的可能性大。

Nomogram圖廣泛應用于對癌癥的診斷和預后評估，其能夠將統計預測模型簡化為針對單個病例單個事件的概率估計[11]。有研究者基于瘤體大小、腫瘤消失率(tumour disappearance rate，TDR)和最大標準化攝取值(maximum standard uptake value，SUVmax)三個變量開發了預測腫瘤分級繼而預測三年無病生存可能性的列線圖，結果顯示TDR、腫瘤越大則SUVmax越高，TDR越小則患者的三年無病生存率越低[12]。本研究中基于毛刺征、血管改變和臍凹征這3個可預測腫瘤浸潤性的獨立危險因素來建立nomogram圖，可直觀地量化肺癌浸潤性的風險度，顯示了較好的預測能力，可以無創性的對單個GGNs進行術前風險評估。

本研究尚存在不足之處：①本研究為單中心回顧性研究，可能存在病例的選擇偏倚；②建立的模型尚缺少外部驗證，需要進一步進行大樣本的驗證分析。

總之，表現為肺磨玻璃結節的浸潤性肺癌更容易出現血管改變、毛刺征和臍凹征，nomogram圖可量化分析肺結節的浸潤性，為臨床鑒別診斷提供幫助。