青少年首發廣泛性焦慮障礙血清BDNF與IL-6的關系研究*

常憲魯 王華云 周 軍 陶 晟

廣泛性焦慮障礙(Generalized Anxiety Disorder, GAD)是一種常見的精神疾病，表現為長期的焦慮、緊張和自主神經系統過度活躍，通常發病于青春期，整個人群中5.7%的人在其一生中會受到焦慮癥狀的影響[1]，使其家庭、社會和工作方面受到相當程度的損害，甚至導致殘疾[2]。研究認為血清腦源性神經營養因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)與焦慮樣行為的發生密切相關，機制可能是BDNF在焦慮樣癥狀和海馬突觸可塑性中起關鍵作用[3]。Polacchini A等[4]認為白細胞介素-6(IL-6)是慢性心理生理應激的生物標志物之一，Vogelzangs N等[5]研究表明促炎介質如IL-6與GAD發生相關，說明BDNF和IL-6都介入了GAD的病理機制，但BDNF和IL-6在青少年首發GAD中的關系亦未見到相關報道，為了解BDNF和IL-6在青少年GAD中的關系，本研究做了一些相關探討，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2018年1～12月在鎮江市精神衛生中心兒童及心理咨詢門診就診的青少年首發GAD患者。入組標準：(1)符合國際疾病分類第10版(ICD-10)GAD診斷標準；(2)首次發病，年齡在16～18歲之間；(3)排除伴有嚴重器質性疾病如甲狀腺功能亢進、肝腎功能異常等；(4)排除有其他精神疾病如抑郁癥、精神分裂癥、品行障礙、物質濫用等；(5)未服用過精神科藥物。整群抽取普通高中三年級2個班100名學生作為對照組，入組標準：無嚴重軀體疾病及精神障礙、物質濫用等。研究組收集GAD患者52例，其中男20例，女32例；平均年齡(17.54±0.75)歲。對照組100名，因填寫數據明顯有誤剔除3名，剩余97名，其中男41名，女56名；平均年齡(17.67±0.51)歲。兩組在性別構成、年齡等方面比較差異不存在統計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究通過醫院倫理委員會審批，所有入組對象均被告知課題研究目的，并為自愿參加本研究，且取得監護人知情同意。

1.2 方法

1.2.1 評估工具

1.2.1.1 焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale, SAS) 測評焦慮情緒狀況，包含15項正向評分，5項反向評分，每個項目得分為1～4分，總分乘以1.25后取整數得出標準分，總分值越高表示患者焦慮越嚴重[6]。

1.2.1.2 學生生活應激問卷 選取Gadzella BM編制的學生生活應激問卷(Student-Life Stress Inventory, SLSI)，由王欣修訂成中文版，共51個陳述題，由被試根據自己近3個月的情況，對每道陳述題進行選擇，每個陳述題答案包括從來沒有、很少、偶爾、經常和總是，分別評分1～5分，量表的Cronbach’s α系數為0.71。本研究采用各因子分值相加之后所得的總分，總分越高，被試所面臨的生活應激及其產生的應激反應越大[7]。

1.2.1.3 匹茲堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI) 量表由美國匹茲堡大學的精神科醫生編制，被我國劉賢臣等[8]翻譯為中文。該量表主要針對被調查者近1個月來的睡眠質量及其相關因素進行評估，為自測性調查問卷。共19個自評條目，總分>7分作為睡眠障礙的診斷標準，得分越高表示睡眠質量越差。本研究采用該量表的總分來進行比較分析。

1.2.2 施測方法 研究組均于門診確診后當天完成以上3個量表評定，為排除藥物影響，當天均不給予藥物，次日清晨空腹抽血。對照組抽血化驗前1天進行相關量表評定，血清標本集中采集于學生升學體檢時所采血樣。所有受試者均為清早約8:00許抽取空腹靜脈血5 ml靜置，置于EDTA抗凝真空管中，高速離心10 min，取血清于-80 ℃冰箱保存，指標測定前避免反復凍融。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清BDNF、IL-6水平，所有樣本采集結束后由同一人測定。試劑盒由上海銳品生物有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS 17.0進行統計學分析。計量資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗，研究組不同年齡間血清BDNF、IL-6水平比較采用單因素方差分析，兩連續變量之間的相關性采用Pearson相關分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組男女之間血清BDNF、IL-6水平比較 研究組男性血清BDNF水平為(20.70±8.67)ng/ml，女性為(20.13±6.16)ng/ml，兩者比較差異不存在統計學意義(t=2.74,P=0.79)。研究組男性血清IL-6水平為(2.87±1.63)pg/ml，女性為(4.18±3.84)pg/ml，兩者比較差異不存在統計學意義(t=-1.70,P=0.10)。

2.2 研究組不同年齡之間血清BDNF、IL-6水平比較 根據單因素方差分析結果，研究組不同年齡之間血清BDNF、IL-6水平比較，差異均不存在統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 研究組不同年齡之間血清BDNF、IL-6水平比較

2.3 兩組血清BDNF、IL-6水平及SAS、SLSI、PSQI評分比較 研究組血清BDNF、IL-6水平及 SAS、SLSI、PSQI評分均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清BDNF、IL-6水平及SAS、SLSI、PSQI評分比較

2.4 血清BDNF、IL-6水平相關因素分析 將所有被試血清BDNF、IL-6水平與SAS、SLSI、PSQI評分進行相關性分析，發現BDNF水平與IL-6水平呈正相關(P<0.01)，SAS評分與SLSI、PSQI評分呈正相關(P<0.01)，SLSI評分與PSQI評分呈正相關(P<0.01)。見表3。

表3 血清BDNF、IL-6水平相關因素分析(r)

3 討論

國內對BDNF和IL-6與GAD的關系研究較多，但多是其中單獨一個因子與GAD之間關系的研究，對GAD患者中BDNF和IL-6之間關系的研究很少。本研究發現，青少年首發GAD患者男女之間、不同年齡之間BDNF、IL-6水平比較差異不存在統計學意義，但研究組BDNF及IL-6水平均高于對照組，說明未發現性別及年齡因素對BDNF和IL-6水平的影響，但BDNF及IL-6在青少年首發GAD患者血清中存在異常表達。有學者認為BDNF過度表達也會產生促進焦慮樣行為的效應，BDNF過度表達的轉基因鼠，易產生焦慮樣行為[9]，國內沈鑫華等[10]研究顯示首發GAD患者組BDNF濃度高于對照組。也有一些結果相反的報道，如國內王媛等[11]發現GAD患者血漿BDNF水平較健康對照組降低，李含秋等[12]也有類似發現，與本研究結果不一致，可能與年齡因素或首次發病有關。王媛等[11]及李含秋等[12]研究對象均為18～64歲成年人，病史及用藥情況均與本研究不同，青少年身體正處于發育階段，BDNF的分泌與中老年人可能不同。IL-6與GAD的關系與本研究多相同發現，焦慮越明顯，IL-6水平越高。趙艷華[13]研究發現，66例GAD患者血清7項炎性因子(包括IL-6)水平均高于健康對照組，且炎癥因子水平升高與焦慮程度呈正相關。葉剛等[14]發現首發GAD患者外周血IL-6水平高于健康對照組。馮婷婷等[15]研究發現，伴有明顯焦慮癥狀的抑郁癥患者IL-6水平高于非焦慮性抑郁癥患者，Janszky I等[16]對大約5萬名參與者平均37年的跟蹤數據進行研究，發現焦慮癥狀是慢性炎癥的一個重要預測因素。

本研究發現血清BDNF水平與IL-6水平之間存在正相關，雖然一般認為炎癥過程和BDNF在腦內相互作用是消極的，但臨床和體外研究顯示，兩者在腦外的相互作用是協同的，而不是拮抗，Patas K等[17]對重性抑郁癥進行研究，結果發現血清BDNF水平和IL-6水平呈正相關。Hodes GE等[18]認為炎癥機制增加不良情緒易感性，外周細胞因子的增加釋放加劇了動物的焦慮和抑郁樣行為。Patki G等[19]通過大鼠實驗發現社交失敗性焦慮會改變BDNF和IL-6在大腦特定區域的水平，如IL-6在海馬和前額葉皮層的表達增加，而BDNF在杏仁核和伏隔核等部位水平升高，激活氧化應激誘導的炎癥和細胞毒性，導致焦慮抑郁樣行為。亦有相反的報道，如田濤等[20]研究發現抑郁癥患者血清IL-6水平高于健康對照組，而血清BDNF水平低于對照組。綜合以上研究，IL-6在情緒障礙中相對一致，而BDNF作用有不同認識，可能與研究樣本不同有關。本研究結果表明在青少年首發GAD患者中炎癥因子IL-6水平越高，BDNF水平亦越高，BDNF水平增多有可能作為一種保護因素而存在。

本研究未發現血清BDNF和IL-6水平與SAS、SLSI、PSQI評分之間的相關性，說明血清BDNF與IL-6可能是GAD的生物學特征，這與其他一些研究結果不同，如有動物實驗發現應激大鼠血液中BDNF mRNA含量高于對照組，兩者差異有統計學意義[21]。Alzoubi KH等[22]研究發現睡眠剝奪可降低BDNF水平，國內朱曉琴等[23]通過給大鼠側腦室注射IL-6后發現大鼠大腦皮層及海馬興奮性神經遞質谷氨酸較健康對照組升高，而γ-氨基丁酸下降，說明IL-6能夠調節神經遞質而影響神經功能。GAD往往會伴隨生活應激事件增多，睡眠質量下降等，從相關性分析中也可以看出，SAS、SLSI、PSQI評分相關系數高，均達到非常相關程度，焦慮越明顯，生活應激程度越重、睡眠質量越差，但BDNF、IL-6水平與這些因素未見到相關性，可能說明BDNF和IL-6是青少年GAD內源性的改變，也許有著內在的產生機制，另外也有可能與樣本量有關，以后應進一步擴大樣本量以評估上述因素之間存在的關系。

綜上所述，本研究發現青少年首發GAD患者血清BDNF和IL-6水平均較健康對照升高，且兩者之間存在相關性，說明兩者共同參與了青少年GAD的病理生理過程，對研究GAD的發病機制有一定意義。