促炎性細胞因子調控自噬與神經系統(tǒng)變性疾病研究進展

舒俊，張麗

復旦大學附屬華東醫(yī)院神經內科，上海200040

自噬是真核細胞內受損的蛋白質或細胞器通過溶酶體途徑及時被降解，降解的產物再重新利用的一種生理過程，自噬在維持細胞穩(wěn)態(tài)、細胞生長和自我更新方面發(fā)揮重要作用[1]。但過度自噬可能導致細胞死亡，即自噬性細胞死亡或II 型程序性細胞死亡[2]。既往研究顯示自噬功能異常與神經系統(tǒng)變性疾病、腫瘤、免疫和炎癥性疾病等多種疾病密切相關[3]。了解自噬的調節(jié)機制有助于自噬的精準調控，為疾病提供新的治療方向。

機體受到損傷或病原體侵入時，先天和適應性免疫細胞產生促炎性細胞因子，幫助機體及時修復損傷，對全身免疫和炎癥反應有重要影響[4]。促炎性細胞因子在阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）和帕金森病（Parkinson's disease,PD）等神經系統(tǒng)變性疾病發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)促炎性細胞因子參與自噬的調節(jié)過程，并借助調節(jié)自噬在腫瘤、炎癥與免疫等多種疾病進展過程中發(fā)揮重要作用。而在神經系統(tǒng)變性疾病中促炎性細胞因子對自噬調節(jié)作用的相關研究較少。研究促炎性細胞因子與自噬之間的相互作用有助于更好地理解疾病尤其是神經系統(tǒng)變性疾病的發(fā)生和進展機制，從而制定更有效的治療策略。本文主要綜述了自噬過程及其調節(jié)機制；自噬和神經炎癥反應與神經系統(tǒng)變性疾病；白介素-1（interleukin-1,IL-1）家族、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）等促炎性細胞因子對自噬調節(jié)的相關研究進展，為深入研究提供參考。

1 自噬過程

在哺乳動物細胞中，自噬主要可以分為微自噬、巨自噬和分子伴侶介導的自噬3 種類型[5]。本文所說的自噬指的是巨自噬，即受損的細胞器或蛋白質由雙層膜的囊泡包裹，運送至溶酶體被降解的過程。自噬可簡單劃分為3 個過程，即自噬小體的形成、自噬溶酶體形成和自噬小體降解。其中自噬小體形成是整個自噬過程的關鍵步驟，涉及多個由自噬相關蛋白組成的復合物。微管相關蛋白輕鏈3-II（microtubule-associated protein light chain,LC3-II）或LC3-II/LC3-I 常作為自噬形成的標識物。見圖1。

圖1 自噬小體形成的過程[6-8]

2 自噬調節(jié)

研究顯示多種蛋白或信號通路參與了自噬的調控，且這些信號通路可進行相互交叉調節(jié)。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）是自噬過程中的重要調節(jié)蛋白。在營養(yǎng)充足的條件下mTOR 與ULK1/2復合物結合，抑制自噬啟動；反之則誘導自噬啟動[9]。mTOR可受到多種信號通路調控，目前研究最多的是以下3 條通路。見圖2。

圖2 自噬相關通路

2.1 AMPK-mTOR1 信號通路 細胞能量不足時激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK），活化的AMPK 磷酸化結節(jié)性硬化復合物1/2（tuberous sclerosis complex 1/2,TSC1/2）導致mTOR1失活，從而誘導細胞自噬水平的提高[10]。AMPK 也可直接激活ULK1 復合物，上調細胞自噬水平[11]。

2.2 Class I PI3K/Akt/mTOR1 信號通路 Class I PI3K 能在細胞中產生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸[phosphatidylinositol(3,4,5) -triphosphate,PIP3]，PIP3 激活絲氨酸/蘇氨酸激酶（serine/threonine kinase,Akt），進而抑制TSC1/2 和細胞自噬[12]。另外，磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten,PTEN）可以抑制Class I PI3K 的活性，誘導細胞自噬水平上調[13]。

2.3 RAS/RAF/MEK/ERK 信號通路RAS/RAF/MEK/ERK 信號通路可以調節(jié)細胞凋亡、自噬和衰老等多種細胞功能。轉化生長因子- 1 的巖藻糖基化修飾可通過PI3K/Akt 和RAS/RAF/MEK/ERK 信號通路增強卵巢癌細胞的自噬通量，為卵巢癌的靶向治療提供了新的方向[14]。

3 自噬與神經系統(tǒng)變性疾病

自噬功能紊亂是AD 和PD 等神經系統(tǒng)變性疾病發(fā)生和進展的關鍵分子機制之一。自噬小體形成受阻[15]、自噬小體與溶酶體融合障礙或溶酶體降解途徑受損[16-17]等，會導致細胞不能及時清除錯誤折疊或淀粉樣蛋白（amyloid-protein,）淀粉樣斑塊、蛋白和突觸核蛋白等病理性聚集，產生炎癥反應和神經毒性，從而引起AD 和PD 等神經系統(tǒng)變性疾病的發(fā)生和進展。研究顯示AD 早期患者腦內的自噬啟動相關蛋白Beclin-1 表達量下降，且轉基因AD 小鼠模型提示Beclin-1 表達減少，導致聚集和神經元損傷，而使用慢病毒載體過表達Beclin-1 可明顯減少細胞內外聚集[18]。Beclin-1 的乙酰化修飾可導致自噬通量受損，參與AD 進展[19]。PD 相關的基因突變可導致溶酶體功能障礙，影響 突觸核蛋白降解，從而促進其蓄積和聚集[20]。雖然許多研究顯示提高自噬水平可減少細胞毒性蛋白的蓄積，延緩疾病進展[21]，但過度或不恰當?shù)募せ钭允梢部赡茉斐缮窠浽獡p傷[2]，因此如何使自噬控制在合適的水平仍是未來研究的難點。

4 神經炎癥與神經系統(tǒng)變性疾病

神經炎癥反應是一種宿主防御系統(tǒng)，可在感染或腦損傷等應激條件下激活[22-24]。適當?shù)难装Y反應有助于機體及時修復損傷[25]，但慢性持續(xù)的神經炎癥反應會引起小膠質細胞過度活化和促炎性細胞因子持續(xù)釋放，最終導致突觸變性和神經元死亡[26]。研究證實神經炎癥反應在AD 和PD等多種神經系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制中起著關鍵作用[27-29]。在PD 患者中，外周血中的促炎性細胞因子IL-6 和IL-17A 水平升高，且與疾病嚴重程度相關[30]，腦脊液中TNF-升高與疾病快速進展相關[31]。促炎性細胞因子IL-1、IL-6 和TNF-水平升高與和蛋白聚集相關，參與AD 疾病進展過程[32-33]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)自噬在神經炎癥調控機制中發(fā)揮重要作用[34]。自噬調節(jié)神經炎癥主要通過降解誘導炎癥反應產生的底物（如病原體或受損細胞器）和抑制促炎性細胞因子的產生及分泌，從而減輕神經炎癥反應[35]。未來需要進一步研究神經系統(tǒng)變性疾病中自噬與神經炎癥間的調控機制，從而制訂更為有效的抑制神經炎癥方案。

5 促炎性細胞因子調控自噬研究

自噬和炎癥是兩個重要的生物學過程，與機體生理和病理狀態(tài)相關。各種細胞因子在自噬調節(jié)過程中也發(fā)揮重要作用，自噬與細胞因子之間的相互作用可能是協(xié)調先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)活性的基本機制。

5.1 IL-1 家族 IL-1 家族的促炎性細胞因子主要包括IL-1、IL-1、IL-18、IL-33 和IL-36，在機體炎癥和免疫過程中發(fā)揮重要作用[4]。這些細胞因子一般在炎癥的早期釋放，并且誘導機體進一步產生炎癥反應，因此也被稱為“警報蛋白”[36]。

IL-33 和IL-36 是新發(fā)現(xiàn)的IL-1 家族成員，可以在多種細胞組織類型中表達。IL-33 主要在星形膠質細胞和小膠質細胞中表達，但它在神經系統(tǒng)中的作用尚存爭議。一些研究顯示在腦出血[40]、腦外傷[41]和癲癇[42]等小鼠模型中，IL-33 通過抑制細胞自噬和炎癥反應發(fā)揮神經保護作用。但最新的研究發(fā)現(xiàn)IL-33 可誘導海馬區(qū)小膠質細胞活化，促進促炎性細胞因子釋放，參與認知損害進展[43]。IL-36 通過調節(jié)自噬，從而在抵抗病毒和細菌等微生物感染過程中發(fā)揮免疫保護作用。IL-36 有IL-36、IL-36和IL-363 種存在類型。在甲型流感病毒感染早期，IL-36治療可能通過Akt/mTOR 通路抑制自噬、促進細胞凋亡，控制病程進展[44]。在結核感染中，通過促進溶酶體形成，抑制細胞內結核分枝桿菌的生長，增強巨噬細胞抑菌能力[45]。IL-33 和IL-36 都是新發(fā)現(xiàn)的促炎性細胞因子，目前關于它們對自噬調節(jié)的研究較少，未來需要進一步的研究。

5.2 IL-6 IL-6 是一種炎癥自分泌/旁分泌的多功能細胞因子，在許多生理和病理過程中起著重要作用。在膠質母細胞瘤中，IL-6 通過p-STAT3-MIR155-3p-CREBRF-CREB3-ATG5途徑誘導細胞自噬，促進腫瘤生長；而IL-6 受體阻斷劑可減少自噬，促進細胞凋亡，為腫瘤治療提供潛在靶點[46]。在大動脈炎中，IL-6 通過激活JAK1 信號通路誘導自噬，促進主動脈外膜纖維化[47]。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，IL-6 處理細胞后導致自噬流明顯受損，若給予托珠單抗可在一定程度上緩解自噬流受損[48]。

6 總結與展望

綜上所述，促炎性細胞因子通過調節(jié)自噬在腫瘤、感染與免疫等多種疾病發(fā)展中發(fā)揮重要作用，但在AD 和PD等神經系統(tǒng)變性疾病中促炎性細胞因子對自噬調節(jié)的研究較少。自噬和神經炎癥均在神經系統(tǒng)變性疾病病理機制中發(fā)揮重要作用，且兩者之間存在相互調控，未來需要進一步的深入研究以了解自噬與神經炎癥之間相互平衡的復雜性及潛在的分子機制，為精準調控自噬與神經炎癥提供理論依據(jù)，從而找出疾病治療潛在的靶點。