急性播散性腦脊髓炎合并多發性神經病的臨床研究

臧衛周 楊 紅 張杰文

1）河南省人民醫院，河南 鄭州450003 2）商丘市第一人民醫院，河南 商丘476000

急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）是一種免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，臨床表現多樣，常見于兒童與青少年，往往繼發于前驅感染、免疫和疫苗接種后［1-3］。迄今為止，國內外學者關于急性播散性腦脊髓炎的研究已經有200 余年的歷史，但目前對于ADEM 的診斷尚缺乏統一標準，臨床分型也存在諸多爭議。急性播散性腦脊髓炎通常累及中樞神經系統，伴有周圍神經損害的報道非常少見。本研究的出發點是1例34歲女性患者先后出現中樞神經系統和周圍神經系統的癥狀和體征，在此基礎上收集了發病情況類似的7例患者，對8例患者的臨床資料進行分析，旨在增加臨床對該病的認識。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2017-12—2019-04 于河南省人民醫院確診為急性播散性腦脊髓炎患者41 例，其中17例進行肌電圖檢查。納入標準：（1）有中樞神經系統和（或）周圍神經系統的癥狀；（2）磁共振提示腦和（或）脊髓出現脫髓鞘病變；（3）肌電圖檢查提示多發性神經病；（4）格拉斯哥評分≥10分；（5）除外可能引起周圍神經損害的其他疾病，如代謝和內分泌疾病（糖尿病、尿毒癥和甲狀腺功能低下）、副腫瘤性疾病、中毒性、營養缺乏性及各種嵌壓性周圍神經病。最后符合入組標準的共8 例，男3 例，女5 例，年齡15～70 歲，就診時病程1～43 d，格拉斯哥昏迷評分10～15 分。其中1 例（患者3）既往有高血壓，1 例（患者1）近1 a口服減肥藥（具體不詳），其余患者平素體健。5例患者有前驅感染史，其中2例為病毒感染，1例為胃腸道感染，2 例為上感；另外3 例無明顯誘因。8例患者的主要臨床表現及體格檢查見表1。

1.2 研究方法 （1）詳細收集入組患者性別、年齡、病史并做詳細的神經系統檢查及格拉斯哥昏迷評分；（2）均進行肌電圖檢查，包括四肢肌電圖+F 波+H 反射、腦干聽覺誘發電位、四肢體感誘發電位、四肢運動誘發電位，檢查時患者取平臥位，肢體放松；（3）患者均知情同意進行腰椎穿刺檢查，收集腦脊液檢測常規、生化、抗酸染色、墨汁染色、細菌培養、腦 炎6 項（抗NMDAR、LGI1、GABAbR、AMPAR、CASPR2 抗體）、寡克隆帶、AQP4 抗體、副腫瘤抗體和腦脊液病毒（EBV、HSV1、HSV2、CMV），且檢測與自身免疫性疾病相關的指標，如紅細胞沉降率、C 反應蛋白、甲功七項、風濕三項及自身抗體譜；（4）均行磁共振檢查。

2 結果

2.1 神經電生理檢查 8例患者均自愿行神經電生理檢查，結果6 例為四肢多發性神經根神經病，2 例為神經源性損害；4 例以軸索損害為主，另外4 例軸索及髓鞘均有損害；CMAP/SNAP、神經傳導速度、F波出現率和腦干、體感、運動誘發電位的情況見表1。其中1例（患者4）行腦電圖檢查，結果為中度異常振幅整合腦電圖。

2.2 腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢查和自身免疫疾病相關指標 8 例患者的腦脊液壓力90～250 mmHg，正常壓力患者4 例；腦脊液白細胞數正常或輕度升高；蛋白正常或升高，2 例患者＞3.0 g/L；1 例患者寡克隆區帶弱陽性，2 例患者寡克隆區帶陽性；8 例患者的抗酸染色、墨汁染色、細菌培養、腦炎六項、AQP4 抗體、副腫瘤抗體和腦脊液病毒檢測均未見異常。3 例患者自身免疫疾病相關指標無異常，5 例有輕微異常。

2.3 影像學檢查 MRI 檢查示7 例存在異常信號，病灶部位多發生于大腦半球皮質下、基底節區、側腦室周圍、腦干或脊髓白質內，多呈多發的點狀或片狀長T1長T2信號，大小不等，基本無占位效應；治療后，5 例患者復查MRI 顯示病灶明顯縮小。典型病例的磁共振表現見圖1、表2。

2.4 治療與轉歸 8 例患者均給予糖皮質激素（甲潑尼龍）1 g/d，連續靜滴3 d，然后改為0.5 g/d，靜滴3 d 或0.5 g/d，連續靜滴5 d；然后逐漸減量并維持8～14 周。其中3 例對激素治療不敏感者，2 例給予免疫球蛋白0.4 g/（kg·d），連續靜滴3 d；1例給予血漿置換，600 mL/次，共3 次。同時給予營養神經、康復等對癥治療，并密切注意水電解質平衡，控制并發癥。經上述治療后，8 例患者均明顯好轉出院，平均治療時間39 d（17～73 d）。院外繼續服用嗎替麥考酚酯，平均隨訪9個月，未見復發。

3 討論

本組8例患者均急性或亞急性起病，起病前多有前驅感染史，首先表現為中樞神經系統受累癥狀，其中7例影像學證實腦和（或）脊髓白質受累，1例腦電圖也證實中樞神經系統受損；遲緩性癱瘓、腱反射減弱或消失等周圍神經受損的證據也隨后出現，后肌電圖證實多發性神經根受損或神經源性損害。腦脊液檢查細胞輕度升高或正常，蛋白升高或正常，只有1例見腦脊液細胞-蛋白分離。治療上急性期激素沖擊或免疫球蛋白治療，癥狀和體征明顯改善，緩解期輔以免疫抑制劑，隨訪未見復發。

中樞神經系統和周圍神經系統同時受累的脫髓鞘性疾病比較罕見，目前的知識均基于個案報道和小的案例分析，所以對該病的定義尚未統一。部分報道認為定義為急性播散性腦脊髓神經根神經炎（encephalomyeloradiculoneuropathy，EMRN）更為合適［4-6］；也有報道定義為急性播散性脊髓炎伴吉蘭-巴雷綜合征（ASADEM-GBS），認為其是一個罕見的實體［7-8］；也有人直接定義為中樞和外周脫髓鞘綜合征（combined central and peripheral demyelination，CCPD）［9-12］。不論如何定義，臨床表現均相似，均為急性或亞急性起病的意識障礙和肢體無力；腦脊液檢查示細胞數增多、蛋白升高；頭顱及脊髓磁共振檢查示大腦白質和脊髓同時受累；神經電生理檢查提示神經根及周圍神經損傷，與本組病例部分相符。而吉蘭-巴雷綜合征合并中樞神經系統損害也有報道［13-15］，主要表現為早期意識障礙，腦干反射改變，貌似腦干死亡，且四肢肌力均對稱性減低，并迅速出現四肢肌肉萎縮，手足多汗或無汗，四肢腱反射消失，病理反射引不出；腦脊液多有細胞-蛋白分離，肌電圖示神經源性損害，腦和脊髓見脫髓鞘病變，上述報道與本組病例不完全符合。

表1 8例急性播散性腦脊髓炎伴多發性周圍神經病患者的臨床特點Table 1 Clinical characteristics of 8 patients with acute disseminated encephalomyelitis with multiple peripheral neuropathy

而根據本組病例的特點，筆者認為定義為“ADEM/GBS 疊加綜合征”更為合適，因本組患者周圍神經癥狀均出現在中樞神經系統受累后1～6 d。影像學顯示大部分患者腦和脊髓白質不是同時受累，肌電圖證實多發性神經根受損或神經源性損害；腦脊液檢查細胞輕度升高或正常，蛋白升高或正常，符合ADEM腦脊液的特點。治療上急性期激素沖擊治療有效。

圖1 典型病例的磁共振表現（患者8） A～F：起病第2天的MRI檢查，分別為T2WI、T1WI、DWI、ADC、FLAIR、增強；G～H：經激素沖擊治療后復查的MRI，顯示病灶較起病時縮小Figure 1 Magnetic resonance appearance of a typical case（Patient 8）. A-F：MRI examinations on the second day of onset were T2WI，T1WI，DWI，ADC，FLAIR，enhanced；G-H：Re-examination after hormone shock therapy，showing that the lesions were more onset when shrinking

表2 8例患者的影像學特點Table 2 Imaging characteristics of 8 patients

ADEM 和GBS 大多繼發于前驅感染、免疫和接種后的免疫介導性脫髓鞘疾病。兩者臨床特征都具有異質性，以至于兩者臨床分型多種多樣。MARCHIONI 等［16］耗時2～7 a 隨訪了75 例患者，其中60 例符合ADEM 的標準，根據病變分布分為腦炎型（20.0%）、脊髓炎型（23.3%）、腦脊髓炎型（13.3%）、腦脊髓神經根神經炎（26.7%）、脊髓神經根神經炎（16.7%）。目前公認臨床分型為單相型ADEM、復發性ADEM 及多相型ADEM。吉蘭-巴雷綜合征包括急性炎性脫髓鞘性多發神經根神經病、急性運動軸索性神經病、急性運動感覺軸索性神經病、Miller Fisher綜合征、急性泛自主神經病和急性感覺神經病等各種亞型。本組病例給予激素沖擊或免疫球蛋白治療后癥狀和體征明顯改善，緩解期輔以免疫抑制劑治療，隨訪未見復發，可以推測ADEM/GBS疊加綜合征有免疫機制參與。所以，ADEM/GBS 疊加綜合征到底是歸于其中的一個變異類型還是獨立的一類疾病，尚需進一步研究，找出其發病機制或特定致病抗體。

目前關于ADEM/GBS疊加綜合征的發病機制尚不清楚。可能機制［17-20］：（1）分子模擬學說：即病毒或疫苗的某些蛋白質結構與中樞和周圍神經髓鞘的某些組分相似，相似的組分會引起機體免疫系統的錯誤識別，產生自身免疫性T細胞和自身抗體，針對中樞和周圍神經產生免疫應答反應，使兩者先后或同時發生脫髓鞘，從而出現中樞和周圍神經系統受累的臨床癥狀及體征。（2）遺傳易患缺陷：本組患者5 例發病前有明確的感染史，5 例存在其他系統的免疫異常。（3）交叉反應學說：中樞神經系統髓鞘抗原為髓鞘堿性蛋白（MBP），周圍神經系統髓鞘蛋白包括P1 蛋白、P2 蛋白、髓鞘結合糖蛋白和半乳糖腦苷脂，而中樞神經系統的髓鞘堿性蛋白和P1蛋白的性質幾乎相同，另外髓鞘結合糖蛋白也存在于中樞神經系統。可見兩者具有相同的抗原成分，因此可以推測同一抗體會引起中樞和周圍的免疫應答。GOLD等［18］也證明了P1蛋白可以同時誘發實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）和實驗性變態反應性神經炎（EAN）。

本病需要與以下疾病相鑒別：（1）多發性硬化［21-27］引起的周圍神經病：臨床上以感覺癥狀多見，表現為單肢針刺痛、燒灼樣痛、麻木、痛覺過敏等，呈根性和干性分布，也可表現為對稱或不對稱的遠端肢體的無力和肌肉萎縮，甚至足下垂，肌電圖表現為慢性失神經支配改變。（2）危重病性多發性周圍神經病：一種繼發于危重病的感覺和運動神經元軸突變性疾病，其多見于膿毒血癥和多臟器功能衰竭患者。需要鑒別的是引起膿毒血癥和多臟器衰竭的重癥中樞神經系統感染、重癥自身免疫性腦炎、重癥視神經脊髓炎譜系病及重癥急性播散性腦脊髓炎。（3）副腫瘤綜合征：身體某些部位查出惡性腫瘤。

通過文獻復習發現，對急性播散性腦脊髓炎患者進行肌電圖檢查很少，因此到底是急性播散腦脊髓炎的基礎上疊加吉蘭-巴雷綜合征的癥狀，還是急性播散性腦脊髓炎本身就損害周圍神經還有待進一步研究。本研究啟示：（1）因疾病具有異質性，所以臨床表現多樣，也可能會涉及不同的系統，臨床醫生要全面把握。（2）要具有多元化的臨床思維，對于不能解釋的癥狀和體征，要多方面思考，才能提高專業知識和臨床科研能力。（3）臨床工作中要善于總結和發現不同臨床表現患者的相似之處。