低分子肝素鈉聯合阿司匹林對復發性流產患者凝血功能及子宮動脈阻力的影響

洪進德，郭卉，吳疏影

（九江市第一人民醫院，江西 九江332000）

復發性流產指患者連續出現2次及以上自然流產，目前臨床已明確其發病機制與胎兒染色體異常、夫妻遺傳因素、免疫因素、內分泌異常、子宮解剖異常及存在血栓前狀態等有關，故臨床治療多會考慮以上因素[1]。對于治療方案，臨床暫無明確標準，通常以抗凝藥物及免疫機制藥物治療居多。阿司匹林屬于臨床常用的抗血栓藥物，對血小板聚集具有明顯的抑制作用，可發揮解熱陣痛、抗炎的效果[2-3]。低分子肝素鈉與阿司匹林同為抗凝藥物，具有抗血栓形成、調節免疫的作用，可改善子宮內膜血供[4-5]。目前已有關于該兩種藥物治療復發性流產的相關研究報告，指出兩藥聯合治療對患者血液系統功能具有良好的改善作用，但針對子宮動脈阻力的研究較少[6-7]。本研究旨在分析采用兩藥聯合治療復發性流產對患者凝血功能及子宮動脈阻力的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2018年2月至2020年4月本院婦產科收治的98例復發性流產患者的臨床資料，采用阿司匹林治療的45例患者納入對照組，采用低分子肝素鈉聯合阿司匹林治療的53例患者納入觀察組。對照組年齡22～39歲，平均年齡（28.54±4.36）歲；孕周7～15周，平均孕周（11.37±2.41）周；流產次數2～5次，平均流產次數（3.10±1.02）次；體重指數19～25 kg/m2，平均（22.51±3.96）kg/m2。觀察組年齡23～39歲，平均年齡（28.73±4.52）歲；孕周7～14周，平均孕周（10.34±2.21）周；流產次數2～6次，平均流產次數（3.17±1.14）次；體重指數18～26 kg/m2，平均（22.51±1.96）kg/m2。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。患者及家屬均簽署知情同意書，本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準納入標準：患者均符合《復發性流產診治的專家共識》[8]診斷標準；流產次數≥2次；超聲檢查為宮內孕，且夫妻染色體檢查均正常；參與研究前未服用過影響研究的相關藥物。排除標準：凝血功能障礙；免疫系統及內分泌系統障礙；存在先天性生殖道解剖結構異常、染色體異常；有家族遺傳史；對本研究藥物過敏；患有精神類疾病；存在生殖道器質性病變；有長期過量吸煙飲酒行為；臨床資料不全。

1.3 方法

1.3.1 對照組對照組采用阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078，規格：100 mg）口服治療，每次100 mg，每天1次。

1.3.2 觀察組觀察組在對照組基礎上加以低分子肝素鈉注射液（常州千紅生化制藥股份有限公司，國藥準字H20153300，規格：2 mL∶2 500 IU）治療，腹壁皮下注射2 500 IU，每天1次。所有患者均于確診后用藥，持續用藥至妊娠期37周。

1.4 觀察指標①凝血功能：分別于治療前、治療后（妊娠期37周后）抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心取血清，冰箱冷存，采用Sysm ex CA 7000全自動凝血儀檢測所有患者凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白酶原（FIB）指標。②子宮動脈阻力（RI）與收縮期峰值血流/舒張期末流速比（S/D）：采用GE730彩色多普勒超聲診斷儀（上海聚慕醫療器械有限公司，型號：Volusnd 730）經陰道檢查，測量子宮動脈血流參數，觀察宮體與宮頸交界處兩側子宮動脈，調整探頭參數使圖像顯示血流充盈良好，取子宮血流最明亮處作樣，容積2 mm。調整血流方向與取樣線，獲取5個形態一致，連續穩定的血流頻譜波形，進行3次手動測量后取平均值，記錄RI與S/D值。③免疫功能：分別于治療前、治療后（妊娠期37周后）取患者空腹靜脈血5 mL，離心取血清，冰箱冷存，采用貝克曼DxFLEX流式細胞儀測定輔助型T細胞（Th1、Th2）指標，并計算Th1/Th2值，借助安徽中科中佳科學儀器有限公司提供的gc-2010型放射免疫計數器，行放射免疫分析法檢測白細胞介素-4（IL-4）水平。④妊娠結局：統計兩組患者妊娠結局，包括早產存活、足月產、流產，活產率=（早產存活+足月產）/本組總例數×100%。⑤不良反應：記錄患者治療期間用藥不良反應及藥物對胎兒造成的影響，包括胃腸道反應（惡心嘔吐、上腹不適）、血小板減少、胎兒畸形、胎兒顱內出血等。

1.5 統計學方法采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，計量資料采用“±s”表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗，計數資料采用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組凝血功能比較治療前，兩組凝血功能指標比較差異無統計學意義；治療后，兩組PT、APTT指標均升高，FIB、TT指標降低（P＜0.05），且觀察組PT、APTT指標高于對照組，FIB、TT指標低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組凝血功能比較（±s）Table 1 Comparison of coagulation function between the two groups(±s)

表1 兩組凝血功能比較（±s）Table 1 Comparison of coagulation function between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.2 兩組患者RI、S/D值比較治療前，兩組RI、S/D值比較差異無統計學意義；治療后，兩組RI、S/D值均降低（P＜0.05），且觀察組RI、S/D值低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組RI、S/D值比較（±s）Table 2 Comparison of RI and S/D between the two groups(±s)

表2 兩組RI、S/D值比較（±s）Table 2 Comparison of RI and S/D between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.3 兩組IL-4及免疫功能比較治療前，兩組IL-4及免疫功能指標比較差異無統計學意義；治療后，兩組IL-4、Th2指標均升高，Th1、Th1/Th2指標降低（P＜0.05）；治療后，觀察組IL-4、Th2指標高于對照組，Th1、Th1/Th2指標低于對照組（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組妊娠結局比較觀察組活產率略高于對照組，差異無統計學意義，見表4。

2.5 兩組不良反應發生率比較對照組出現胃腸道不良1例，占比2.22%（1/45），觀察組出現胃腸道不良1例、血小板減少1例，占比3.77%（2/53），兩組用藥期間不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.021，P=0.885）。

3 討論

一般認為，免疫因素、凝血功能異常與復發性流產的發生密切相關，多數復發性流產患者存在免疫系統失調的情況，導致T淋巴細胞亞群分化失衡，因此，造成內分泌系統紊亂，血液纖溶系統功能異常，使血液處于高凝狀態，增加血栓風險[9]。當凝血功能異常，母體與胎兒間物質交換通道受阻，胎兒無法得到相應的生長物質，便會造成缺血缺氧。相關研究表明，胎盤膜微血管栓塞能夠促進滋養細胞凋亡及胎盤的局部氧化應激反應，導致復發性流產發生[10]。阿司匹林可通過抑制機體內前列腺素合成酶的活性，使血小板的環氧化酶乙酰化，并抑制血栓素A2（TXA2）的生成，從而發揮抗血小板聚集的作用，其藥物成分可進入血小板，將酶活性中心破壞，繼而阻止環氧化物組成，減少氧化應激反應對胎盤的損傷[11-12]。同時還可抑制磷酸二酯酶活性，從而提高環磷酸腺苷，促進血管擴張，改善血流循環，確保母體與胎兒間物質交換的順利進行[13-14]。因此，阿司匹林能夠有效減少血管危害因素的發生，降低血栓、水腫等風險。本研究結果顯示，采用阿司匹林治療后，對照組凝血功能得到明顯改善。說明阿司匹林在改善患者血液系統功能方面效果顯著，利于患者預后。且研究統計該藥的用藥不良反應也較輕，治療期間，僅1例患者出現胃腸道不良反應，說明該藥安全性值得肯定。有回顧性流行病學研究中指出，懷孕前3個月服用阿司匹林可能會導致胎兒出現畸形，但本研究并未出現該病例[15]。此外，正常情況下，隨孕周增加，孕婦的RI、S/D本身應逐漸呈下降趨勢，若RI、S/D值較高，會出現血流動力學紊亂，容易造成胚胎發育緩慢甚至停育，這些均與內分泌或者凝血功能異常有關[16]。因此，本研究針對RI、S/D進行檢測發現，治療后，對照組RI、S/D均有所降低，由此可見，阿司匹林通過改善凝血功能可有效降低RI、S/D值，維持患者子宮血流通暢度。

表3 兩組IL-4及免疫功能比較（±s）Table 3 Comparison of IL-4 and immune function between the two groups(±s)

表3 兩組IL-4及免疫功能比較（±s）Table 3 Comparison of IL-4 and immune function between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

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表4 兩組妊娠結局比較[n（%）]Table 4 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups[n(%)]

與對照組比較，觀察組聯合治療后的凝血功能與RI改善效、免疫功能調節作用更優。分析原因為機體免疫調節主要依賴于T淋巴細胞亞群中各類免疫細胞之前相互制約協作才能得到適度免疫應答，這種應答反應可清除異物抗原，且不會造成機體額外損傷[17]。正常情況下，孕婦機體表現為特殊的Th2免疫，可通過分泌IL-4等細胞因子來抑制Th1免疫，從而達到免疫耐受的目的，從而避免胎兒和滋養層細胞因免疫刺激造成損傷，促進胚胎發育生長[18]。一旦Th1/Th2發生失衡，向Thl型反應偏移，Th1分泌會刺激胎兒與滋養層細胞，因此引發流產。所以調節Thl及Th2細胞，平衡Th1/Th2，可有效維持正常生理妊娠，降低妊娠不良結局[19]。低分子肝素鈉可通過與抗凝血酶及其相關復合物結合，抑制凝血酶的分泌及合成，降低血液黏度以及周圍血管的阻力，改善血液微循環及高凝狀態，從而降低血小板的聚集，以此達到血栓形成的目的[20]。除此之外，低分子肝素鈉還可通過抑制補體的活性從而對胎兒的發育能力與滋養層細胞的侵襲力產生影響，減輕組織損傷，進而發揮調節免疫的作用，改善患者免疫功能，進而提高保胎率[21]。本研究結果顯示，觀察組活產率略高于對照組，說明低分子肝素鈉與阿司匹林兩藥聯合對復發性流產患者順利妊娠更具有積極作用，差異無統計學意義可能是因本研究樣本量較小，因此，數據差異不明顯。且兩藥聯合不良反應也較輕，與對照組相比差異無統計學意義，說明兩藥聯合使用安全性較高，不會因藥物不良反應給妊娠結局造成不利影響。

綜上所述，針對復發性流產采用低分子肝素鈉聯合阿司匹林治療效果顯著，可有效改善患者凝血功能，降低子宮動脈阻力，增強機體免疫，提高活產率，且未增加不良反應，值得臨床推廣。