鹽酸嗎啡緩釋片和鹽酸羥考酮緩釋片治療肝功能受損患者癌痛的療效及安全性

張志紅，陳日新，朱 州，李竟長，衛(wèi)青青，石 周，黃 成，郭旭飛，覃振哲

(柳州市人民醫(yī)院腫瘤科，廣西柳州 545006)

臨床上常用于癌性疼痛(癌痛)治療的阿片類藥物主要為嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片等[1]。由于疾病本身及其并發(fā)癥的進展，以及放化療治療對內(nèi)臟器官造成的損害，很多癌癥患者同時伴有肝功能異常，此外隨著年齡增長很多老年人伴有肝功能減退。因此，臨床上經(jīng)常遇到肝功能異常的癌癥患者使用強阿片類藥物止痛。肝功能異常患者如何有效安全地使用強阿片類藥物，相關的研究報道較少。本研究探討鹽酸嗎啡緩釋片與鹽酸羥考酮緩釋片治療癌痛的有效性與安全性，為進一步臨床合理應用強阿片類止痛藥物提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月至2018年6月本院收住的伴有肝功能受損的癌痛患者52例為研究對象。納入標準:(1)年齡18～80歲，經(jīng)過臨床表現(xiàn)、影像學及病理明確為惡性腫瘤；(2)肝功能指標為正常值上限的1～4倍；(3)患者疼痛為腫瘤本身壓迫和浸潤導致，入院時疼痛數(shù)字評分(NRS)≥4分；(4)止痛藥物治療期間未進行放化療治療；(5)患者能配合進行鎮(zhèn)痛效果評價。排除標準：(1)阿片類藥物過敏；(2)嚴重心、肺、腎功能障；(3)顱內(nèi)壓增高；(4)高熱。將患者分為A組和B組。A組：男17例，女10例，年齡40～80歲，平均(64.5±13.1)歲；肺癌8例，結(jié)直腸癌7例，肝癌6例，胃癌5例，乳腺癌1例。B組：男15例，女10例，年齡43～80歲，平均(67.0±12.6)歲；肺癌8例，結(jié)直腸癌6例，肝癌6例，胃癌4例，乳腺癌1例。兩組患者性別、年齡、臨床分期及組織學類型比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1治療方案

A組：口服鹽酸嗎啡緩釋片(美菲康，太極集團西南藥業(yè)股份有限公司，每片30 mg，批準文號H10930078)，初始劑量口服30 mg，每12小時1次。B組：口服鹽酸羥考酮緩釋片(奧施康定，萌蒂制藥有限公司，每片10 mg，批準文號H20120518)，初始劑量口服20 mg，每12小時1次。以短效嗎啡片或嗎啡注射液進行爆發(fā)痛解救。如果出現(xiàn) NRS≥4分的持續(xù)性疼痛，或者每日處理暴發(fā)痛大于3 次，則調(diào)整劑量為前24 h長效阿片類藥物總量+前24 h內(nèi)爆發(fā)痛所使用的嗎啡總量，直至疼痛平穩(wěn)。按照等效比1.5∶1進行嗎啡與羥考酮之間的換算。兩組共治療2周。

1.2.2觀察指標

將連續(xù)3 d患者NRS≤3分，每日處理暴發(fā)痛小于或等于3次視為疼痛有效控制，觀察治療1 h、24 h、72 h、1周后疼痛緩解率[2]。記錄兩組患者治療2周內(nèi)其他鎮(zhèn)痛藥物的使用情況；治療前、治療2周后總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等指標的變化，按照不良反應通用術語標準(CTCAE-V3.0)，將肝功能狀態(tài)進行分級；治療前、治療2周后使用止痛藥物的主要不良反應。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者疼痛緩解率比較

治療前，A組中度疼痛19例，重度疼痛8例，平均(5.96±1.74)分；B組中度疼痛16例，重度疼痛9例，平均(6.16±1.72分)。治療1 h后B組疼痛緩解率高于A組(P<0.05)，治療24 h后低于A組(P<0.05)；治療72 h、1周后兩組疼痛緩解率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者疼痛緩解率比較

2.2 兩組患者其他止痛藥物聯(lián)用情況

A、B組分別有9例(33.3%)、10例(40.0%)患者聯(lián)合應用第一階梯鎮(zhèn)痛藥物塞來昔布膠囊,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 兩組患者肝功能狀況

治療前兩組肝功能指標差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.12，P=0.727)，治療后B組肝功能2級高于A組(χ2=4.54，P=0.033)，見表2。

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況

兩組患者主要不良反應為便秘、惡心嘔吐、眩暈、鎮(zhèn)靜，均為輕中度，一般發(fā)生于治療2周內(nèi)，經(jīng)對癥處理后緩解或消失，無患者出現(xiàn)精神依賴及藥物濫用現(xiàn)象。治療后B組便秘、惡心嘔吐、眩暈發(fā)生率高于A組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后肝功能分級變化情況(n)

表3 兩組患者治療前后不良反應發(fā)生情況(n)

3 討 論

嗎啡與羥考酮均為臨床常用的治療癌痛強阿片類藥物。與普通片劑相比，緩釋片劑口服后血藥濃度達峰時間及消除半衰期較長，穩(wěn)態(tài)時血藥濃度波動較小，效應時間持久。有研究觀察到二者止痛效果有明顯差異[3]，這可能與二者作用的受體不同有關。嗎啡主要為μ受體激動劑，而羥考酮為純μ和κ阿片類受體激動劑，主要作用于κ2b受體，而κ受體與內(nèi)臟痛有明顯的關系。由于阿片類受體作用機制及其分布的不同，可能導致嗎啡與羥考酮止痛效果的差異[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)嗎啡緩釋片與羥考酮緩釋片止痛效果無明顯差異[5]。目前兩種藥物的療效仍然存在爭議，其問題的實質(zhì)可能在于影響阿片類藥物療效的因素非常廣泛，與藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運體、作用受體等相關基因遺傳多態(tài)性有關[6]；與年齡、TNM分期、NRS評分、合并疼痛部位、聯(lián)合使用輔助用藥等因素也可能有關[7]。多數(shù)報道并未做深入的分層研究，由于個體差異的存在、樣本選擇的偏倚，可能導致報道結(jié)果不一。本研究觀察到羥考酮緩釋片在服藥后1 h內(nèi)的快速鎮(zhèn)痛優(yōu)于鹽酸嗎啡緩釋片，可能與其雙相釋放藥動學特點有關，每片羥考酮總劑量的38%即釋成分首先快速釋放，剩余的62%緩釋成分隨后緩慢持續(xù)釋放[8]。這一藥動學特點，可能使得鹽酸羥考酮緩釋片在口服后超短期內(nèi)的快速鎮(zhèn)痛有一定優(yōu)勢[9]，但可能由于緩釋成分相對不足，導致12 h內(nèi)有效鎮(zhèn)痛持續(xù)時間不足，經(jīng)劑量調(diào)整后，72 h后的疼痛緩解率與鹽酸嗎啡緩釋片組無差異。

口服藥物經(jīng)過肝臟代謝，肝功能受損時首關消除效應下降，藥物不良反應發(fā)生率上升。本研究觀察到治療前兩組肝功能狀況無差異，治療后B組肝功能2級比例較高。兩藥對肝功能不同的影響，可能與兩藥體內(nèi)代謝不同有關。羥考酮在體內(nèi)主要通過肝臟細胞色素P450 酶系統(tǒng)完成代謝過程[10]；嗎啡主要在葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)的催化下完成代謝，而該系統(tǒng)不但存在于肝臟，也廣泛分布于小腸、腎臟、胃、肺、結(jié)腸等全身多個組織器官[11]，因此嗎啡的體內(nèi)代謝過程受肝功能的影響相對較小，羥考酮受肝臟首關消除效應影響較大。隨著體內(nèi)藥物積蓄的增多，肝功能損害發(fā)生率增加。有研究提示，阿片類藥物最常見的不良反應為胃腸系統(tǒng)損害(38.96%)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害(21.87%)、皮膚及其附件損害(10.46%)、胸悶/乏力/多汗等全身性損害(9.23%)，肝功能損害發(fā)生較少[12]。在本研究中觀察到鹽酸羥考酮緩釋片組用藥前7例肝功能1級者(28.0%)用藥后進展為肝功能2級，肝功能損害率高于既往報道數(shù)據(jù)。這可能與本研究入組者均為肝功能受損患者有關，而既往的報道多為肝功能健康人群用藥觀察。此外，也可能與阿片類藥物不良反應個體差異有關。

嗎啡或羥考酮的主要不良反應包括便秘、惡心嘔吐、眩暈、鎮(zhèn)靜等，有研究認為羥考酮不良反應發(fā)生率低于嗎啡緩釋片[5]，其原因可能主要在于阿片類對不同受體的選擇性有關。通常認為嗎啡的不良反應主要是作用μ2型受體所產(chǎn)生，而羥考酮對μ型受體作用較弱，其主要作用于κ型受體，對心血管、呼吸系統(tǒng)、胃腸道等不良影響較小[4,13]。但也有研究結(jié)果提示兩藥主要不良反應發(fā)生率無明顯差異。因阿片類藥物不良反應不但與作用受體有關，也與基因多態(tài)性密切相關[14-15]，與患者臟器功能、年齡、性別等多因素也有密切相關，如果未做系統(tǒng)分層研究，樣本選擇偏倚，不同的研究就會出現(xiàn)不同的結(jié)論。以往關于嗎啡或羥考酮不良反應的研究多集中在肝功能正常患者中進行，較少涉及肝功能受損患者。本研究納入的均為肝功能受損患者，觀察到B組有較高的便秘、惡心嘔吐、眩暈發(fā)生率。可能因羥考酮組用藥后肝功能受損進展較多，且受肝功能首關消除效應的影響較大，體內(nèi)藥物積蓄增多，不良反應發(fā)生率增加。

本研究結(jié)果提示，鹽酸羥考酮緩釋片超短期內(nèi)快速鎮(zhèn)痛效果較優(yōu)，對肝功能不良影響較大；鹽酸嗎啡緩釋片鎮(zhèn)痛持久性更優(yōu)，對輕中度肝功能受損者安全性較好。但由于阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用及不良反應存在較大個體差異，今后應擴大樣本量，按照不同臨床或分子生物學特征進行深入的分層研究，探索嗎啡與羥考酮各自不同的適用群體特征，實現(xiàn)不同人群選用不同用藥方案的個體化治療策略。