心房顫動家族史與年輕心房顫動患者導管消融術后復發的關系

蔣超，吳轉轉，杜婧，賴一煒，孔祥怡，左嵩，郭雪原，王偉，李松南，蔣晨曦，劉念，湯日波，桑才華，白融，龍德勇，杜昕，董建增，馬長生

心房顫動是最常見的心律失常之一，2010年全球預計約有3 350萬人罹患心房顫動，并且以每年新發500萬例的速度增長[1]。心房顫動不僅增加患者腦卒中及死亡風險，還顯著增加心力衰竭、心肌梗死及癡呆等風險，嚴重影響患者預后[2]。導管消融是心房顫動患者節律控制最有效的治療手段[3-4]，但術后復發率仍較高[5-6]，且年輕心房顫動患者重復消融比例高[7]。既往研究發現，14.8%的心房顫動患者有心房顫動家族史，且心房顫動家族史與年輕患者早發心房顫動密切相關[8-10]。然而，目前關于心房顫動家族史對年輕心房顫動患者消融術后復發影響的研究仍較少。因此，本研究旨在通過中國心房顫動注冊研究（China-AF研究）探討心房顫動家族史與年輕（≤50歲）心房顫動患者導管消融術后復發的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

China-AF研究是一項多中心、前瞻性隊列研究（中國臨床試驗注冊中心注冊號ChiCTROCH-13003729），從北京31家醫院入選心房顫動患者并定期隨訪，經首都醫科大學附屬北京安貞醫院倫理委員會審查通過。本研究從China-AF研究2011年8月至2018年12月的25 512例心房顫動患者中篩選符合標準的患者。入選標準為：首次心電圖診斷心房顫動時年齡≤50歲，基線行心房顫動導管消融治療。排除標準為：（1）瓣膜性心房顫動；（2）既往行心房顫動導管消融；（3）消融術后隨訪＜3個月。最終2 919例患者被入選本研究（圖1）。

1.2 資料收集

China-AF研究的設計及資料收集方法可參考已發表文獻[11]。數據由經過培訓的隨訪護士進行收集，基線資料包括患者年齡、性別、教育程度、體重指數（BMI）、吸煙及飲酒情況、心房顫動類型、合并糖尿病、高血壓、心力衰竭、缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）或系統性栓塞史（SE）、血管疾病史（包括冠狀動脈疾病或外周動脈疾病）等臨床疾病史，以及左心房前后徑等超聲心動圖參數。CHA2DS2-VASc評分的計算方法是將缺血性腦卒中或TIA或SE、年齡≥75歲各計2分，而年齡65～74歲、既往有高血壓、糖尿病、慢性心力衰竭、血管疾病史和女性分別計1分。

圖1 研究人群入選流程圖

1.3 心房顫動家族史的定義

心房顫動家族史定義為：一級親屬（父母或兄弟姐妹）在65歲之前診斷心房顫動，且心房顫動診斷時間早于該患者[10]。根據患者有無心房顫動家族史，分為兩組：無心房顫動家族史組、有心房顫動家族史組。

1.4 導管消融術及圍術期管理

所有患者均在術前行經食道超聲心動圖排除左心房血栓。患者術前均停用抗心律失常藥物，導管消融手術方法均按本中心既往報道方法完成[12-13]。陣發性心房顫動患者，均實施雙側環肺靜脈消融，手術終點為雙側肺靜脈隔離。持續性心房顫動患者，在雙側環肺靜脈消融的基礎上，進一步行左心房頂部、二尖瓣峽部和三尖瓣峽部的線性消融，消融終點為雙側肺靜脈隔離和消融徑線的完全阻滯，若經上述消融仍未終止，則進行直流電復律，在竇性心律下驗證雙側肺靜脈隔離和線性阻滯，必要時進行補點消融。術后前3個月定義為空白期，在此期內的復發，不作為手術成功與否的判斷標準。在空白期內，除非患者有禁忌證，否則均服用抗心律失常藥物，在空白期結束后，停用抗心律失常藥物。

1.5 隨訪及復發

所有患者術后第3、6、12個月及此后每6個月通過電話或門診進行隨訪。要求患者在術后第3、6、12個月及此后每6個月進行24 h動態心電圖監測，若出現心悸癥狀則及時行心電圖檢查。本研究主要終點為心房顫動復發，其定義為：在術后3個月的空白期之后，有心電圖記錄的、持續＞30 s的快速房性心律失常，包括心房顫動、心房撲動或房性心動過速。

1.6 統計學方法

采用SAS 9.4軟件進行統計學分析。計量資料呈正態分布者以均數±標準差表示，應用獨立樣本t檢驗比較組間差異，非正態分布的計量資料用中位數（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以頻數或百分率表示，用卡方檢驗比較組間差異。采用多因素Cox回歸風險比例模型分析心房顫動家族史與年輕心房顫動患者導管消融術后復發的相關性，校正的因素包括年齡、性別、BMI、心房顫動類型、左心房前后徑、臨床疾病史、教育程度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線資料比較（表1）

表1 兩組患者的基線特征比較[例(%)]

本研究共納入2 919例首次心電圖診斷心房顫動時年齡≤50歲且初次接受導管消融治療的心房顫動患者,其中289例（9.9%）有心房顫動家族史，2 630例（90.1%）無心房顫動家族史。有心房顫動家族史組患者消融時年齡更小，持續性心房顫動比例更高，CHA2DS2-VASc評分≥2分比例更低，教育程度較高（P均＜0.05）。兩組患者在性別、BMI、超聲心動圖參數、臨床疾病史、合并用藥等方面差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組患者導管消融術后心房顫動復發情況

心房顫動導管消融術后平均隨訪（24.05±19.38）個月，共有1 272例（43.6%）患者復發。其中，無心房顫動家族史組1 115例（42.4%）復發，有心房顫動家族史組157例（54.3%）復發。兩組患者術后無心房顫動復發的Kaplan-Meier生存曲線見圖2。有心房顫動家族史組導管消融術后復發率顯著高于無心房顫動家族史組（26.70/100人年 vs.21.19/100人年，P=0.0033）。

圖2 兩組患者導管消融術后無心房顫動復發的Kaplan-Meier生存曲線

2.3 心房顫動家族史與導管消融術后復發相關性的Cox回歸分析（表2）

Cox多因素回歸分析顯示，在校正消融時年齡、性別后，有心房顫動家族史組患者導管消融術后復發風險仍顯著高于無心房顫動家族史組（HR=1.30，95%CI：1.10～1.53，P=0.0023）。進一步校正BMI、心房顫動類型、左心房前后徑、臨床疾病史、教育程度等因素后，有心房顫動家族史組患者術后復發風險較無家族史組升高27%（HR=1.27，95%CI：1.07～1.50，P=0.0056）。

表2 心房顫動家族史與導管消融術后復發相關性的Cox回歸分析

2.4 不同亞組中心房顫動家族史與導管消融術后復發的關系（圖3）

將人群根據性別、心房顫動類型（陣發性、持續性）、是否合并臨床病史（心力衰竭、高血壓、糖尿病、血栓栓塞及血管疾病）分為不同亞組，分別在不同亞組人群中使用Cox回歸分析心房顫動家族史與患者導管消融術后復發的關系，以及心房顫動家族史與亞組的交互作用。心房顫動家族史對患者導管消融術后復發的影響與性別、心房顫動類型及臨床疾病史均無交互作用（P均＞0.05）。

3 討論

本研究共納入2 919例初次接受心房顫動導管消融治療且首次心電圖診斷心房顫動時年齡≤50歲的心房顫動患者，經多因素Cox回歸分析校正其他可能的影響因素后，心房顫動家族史與患者導管消融術后復發率高顯著相關。

既往研究曾報道過心房顫動家族史與新發心房顫動及心房顫動消融術后復發之間的關系。心房顫動家族史與心房顫動發病風險增加相關[14-15]，且家族性心房顫動患者的發病年齡早，合并癥少[8,16]。然而，心房顫動家族史是否與患者消融術后復發相關，目前的研究結果并不一致。Kapur等[17]研究結果發現,心房顫動家族史與持續性心房顫動患者導管消融術后復發風險增加相關，但在陣發性心房顫動患者中未觀察到顯著相關性。而Shoemaker等[16]發現，在歐洲人群中，心房顫動遺傳易感性（心房顫動家族史的替代標志）較高的患者年齡小，合并癥較少，但與消融術后心房顫動復發無關。本研究中，有心房顫動家族史組患者的年齡較小，CHA2DS2-VASc評分≥2分比例較低，高血壓、糖尿病、血管疾病等合并癥雖患病率低于無心房顫動家族史組患者，但差異均無統計學意義，與上述報道一致。本研究發現，在年輕心房顫動患者中，有心房顫動家族史組患者復發率高于無心房顫動家族史組，在各亞組中結果均一致。相比于其他心房顫動患者，年輕孤立性心房顫動患者合并心房顫動家族史比例較高[18]。一項回顧性研究結果顯示，對于年齡＜21歲的年輕心房顫動患者，導管消融行肺靜脈隔離治療后復發率高達50%[19]。本研究中，有心房顫動家族史的年輕患者導管消融術后2年復發率高達54.3%，與既往研究一致。

有多種遺傳機制可能解釋心房顫動家族史對導管消融術后復發的影響。目前已知的心房顫動遺傳易感性主要與兩種基因變異相關[20-22]：（1）與家族性和孤立性心房顫動相關的罕見變異具有較大的效應值；（2）在一般人群中，由全基因組關聯研究鑒定的常見遺傳變異遺傳效應值小，但具有疊加效應，即多個心房顫動易患位點預測心房顫動患病風險的效應值高于單個易患位點。此外，有研究表明，常見變異是罕見變異的效應修飾因子，不同程度地促進了家族性心房顫動的發生風險[23]。目前心房顫動復發的遺傳學研究表明，位于染色體4q25的單核苷酸多態性位點（SNP）與導管消融術后心房顫動復發相關[24-25]，其可導致心房的電重構、結構重構和肺靜脈肌袖的形成[26-27]。其次，部分SNP與心房顫動患者的心房瘢痕和非肺靜脈觸發灶風險增加相關[28-29]，而心房瘢痕和非肺靜脈觸發是消融術后心律失常復發的重要預測因子[30]。另一方面，與家族性和早發心房顫動相關的罕見肌聯蛋白截短變異增加了心房纖維化[31]，后者與心房顫動復發相關[32]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究收集的心房顫動家族史均由患者報告，未能全面對患者家屬進行檢查，故無家族史的患者可能存在漏診。其次，導管消融術后可能出現無癥狀心房顫動發作，未能在隨訪中監測到，這可能會對研究結果造成一定偏倚。最后，本研究未行遺傳基因分析，未能進一步闡明心房顫動家族史對消融復發的影響機制。

綜上所述，本研究結果表明，在年輕心房顫動患者中，心房顫動家族史與患者導管消融術后復發率高顯著相關，其機制值得進一步研究探討。

中國心房顫動注冊研究參與單位：首都醫科大學附屬北京安貞醫院，中國醫學科學院北京協和醫院，北京大學人民醫院，北京大學第一醫院，北京大學第三醫院，北京大學醫院，北京積水潭醫院，中國人民解放軍總醫院，中日友好醫院，首都醫科大學附屬北京天壇醫院，首都醫科大學宣武醫院，首都醫科大學附屬北京友誼醫院，首都醫科大學附屬北京同仁醫院，首都醫科大學附屬北京潞河醫院，首都醫科大學附屬復興醫院，中國人民解放軍總醫院第五醫學中心，中國人民解放軍總醫院第六醫學中心，北京華信醫院，民航總醫院，北京中醫藥大學東方醫院，北京中醫藥大學東直門醫院，中國中醫科學院廣安門醫院，北京市垂楊柳醫院，北京市順義區醫院，北京市大興區人民醫院，北京市昌平區醫院，北京市密云區醫院，北京市房山區第一醫院，北京舊宮社區衛生服務中心，北京甘家口社區衛生服務中心，北京王四營社區衛生服務中心

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突