伴副腫瘤綜合征兒童神經母細胞瘤臨床特征分析

劉登輝 唐湘蓮 黃 召 周宇翔 李 勇

副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndrome,PS)為惡性腫瘤伴發的臨床癥候群，目前認為這些癥候群與自身免疫因素有關，而并非腫瘤直接侵犯、轉移或治療后遺癥所致[1]。惡性腫瘤中10%～15%合并PS，且可出現一種或多種臨床癥狀[2]。神經母細胞瘤(neuroblastoma,NB)是兒童常見的實體腫瘤之一，絕大部分患者的臨床表現與原發腫瘤的位置、是否轉移及轉移部位有關[3]，但少數患者首先表現為長期持續發熱[4]、重癥肌無力[5]、走路不穩共濟失調[6]、頑固性水樣腹瀉[7]、兒茶酚胺代謝異常的高血壓[8]、異位庫欣綜合征[9]、電解質紊亂[10]，少數還會出現皮疹、過敏性紫癜[11]等。以PS起病的NB患者臨床表現復雜，且出現的時間與腫瘤不一致，易造成臨床診斷困難，從而延誤治療。本研究回顧性分析湖南省兒童醫院收治的9例伴有副腫瘤綜合征神經母細胞瘤患者的病例資料，對其臨床特點、治療策略及預后進行總結，以提高對本病的認識和臨床診療水平。

材料與方法

一、一般資料

回顧性分析2010年1月至2019年12月由湖南省兒童醫院收治的9例伴副腫瘤綜合征神經母細胞瘤患者的臨床資料，其中男5例，女4例；中位年齡32.0個月。發病到確診NB的治療時間2.1～5.7個月，中位時間為3.9個月。采用最新修訂的國際神經母細胞瘤分期系統(International Neuroblastoma Staging System，INSS)標準臨床分期，危險度分組參考美國兒童腫瘤協作組(Children’s Oncology Group,COG)標準。所有患者術后獲得病理診斷，3例確診為NB，預后良好2例，預后不良1例；6例確診為節細胞性神經母細胞瘤，結節型2例，混雜型4例；INSS臨床分期：Ⅱ期7例，Ⅲ期2例；COG危險度分組：低危組3例，中危組6例。

二、診斷方法

記錄患者的診斷年齡、腫瘤部位、副腫瘤綜合征癥狀的出現至NB確診時間、治療經過及轉歸情況。根據臨床表現、體格檢查、實驗室檢查病初時神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE )、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、尿香草扁桃酸(vanillyl mandelic acid,VMA)、 尿高香草酸(homovanillic acid,HVA)。所有患者行N-MYC基因檢測以及骨髓穿刺檢查，影像學檢查[12]包括B超、CT、磁共振成像、18F-FDG/PET-CT、骨掃描，手術后病理檢查確診為NB。并與內科相關科室聯合會診，參考文獻或共識，確定副腫瘤綜合征NB患者納入標準及診斷標準[10,13，14]。患者入院檢查及治療前均簽署知情同意書，本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過(批準文號：HCHLL-2020-80)。

三、綜合治療

嚴格按照標準篩選入組病例，明確副腫瘤綜合征NB患者診斷及評估瘤灶，確定INSS分期及COG危險度分組，采用手術、系統化療和(或)間斷大劑量人血丙種球蛋白(high-dose intravenous immunoglobulin,HD-IVIG)、糖皮質激素免疫抑制等綜合治療手段。手術選擇開腹和腹腔鏡兩種手術方式，化療方案由血液內科制定，PS治療方面，與內科團隊商議共同制定免疫抑制及免疫調節等藥物的治療，一線免疫用藥HD-IVIG和(或)糖皮質激素(甲基強的松龍或醋酸潑尼松片)、小劑量環磷酰胺、二線用藥利妥昔單抗(美羅華)等。

結 果

一、臨床表現及檢查結果

本組9例中神經系統受累5例，消化系統受累2例；心血管系統受累1例，血液系統受累1例(骨髓未受累)。原發腫瘤病灶位于單側腎上腺5例，腹膜后3例，骶前區1例。1例腹膜后病灶存在腫瘤局部椎體侵犯，其余患者未見骨髓及遠處轉移(表1)。

二、治療及隨訪結果

本組9例在確診NB后轉我科手術治療。神經內科5例確診NB前予以HD-IVIG，劑量400 mg·kg-1·d-1，連續使用5天；甲基強的松龍(methylprednisolone,MP)沖擊治療(15～20 mg·kg-1·d-1)連續使用3天，每月一次，治療時長為2.6～5.5個月。其中有2例經上述治療后PS癥狀明顯改善，確診NB后接受手術、術后化療和繼續免疫治療，至PS癥狀消失；另外3例術前PS癥狀無改善，手術后予以化療及免疫治療PS癥狀緩解，但未消失。消化內科2例出現PS癥狀至獲得NB診斷時間分別是3.1個月、2.5個月，予以補液、腸內外營養支持、糾正水電解質及酸堿平衡紊亂、止瀉、奧曲肽等對癥支持治療，確診NB后接受手術、化療等治療。心血管內科1例診斷川崎病患者，予以阿司匹林、HD-IVIG及MP序貫治療，3個月后確診NB轉我科手術，術后接受4周期化療，PS癥狀消失。血液內科1例表現為瘀點瘀斑、血小板減少，確診NB較早，予以HD-IVIG和糖皮質激素沖擊治療，手術前輸注血小板5個單位，改善凝血功能等，轉我科手術，術后接受4周期規律化療。目前9例患者均獲有效隨訪，隨訪時間為4.0～37.0個月，未見腫瘤復發，且無腫瘤微小殘留病灶。3例累及神經系統副腫瘤綜合征癥狀未完全消失，表現為語言認知能力下降以及行為共濟失調，仍采取激素維持以及康復訓練等治療，其他患者副腫瘤綜合征狀態/腫瘤轉歸良好，無事件生存率66.7%，總體生存率100%，見表2。

討 論

NB是兒童時期常見的惡性腫瘤之一，約占兒童惡性腫瘤的8%～10%[3,15]。PS是指發生在癌癥患者體內，腫瘤未轉移的情況下引起的遠隔自身器官功能異常，而非癌腫直接侵犯所致，可以出現一種或幾種副腫瘤綜合征[1]。其臨床表現形式各異，患者往往是以先于腫瘤的PS癥狀就診，可累及神經系統、結締組織、內分泌系統、消化系統、血液系統以及皮膚、關節等部位，其中以累及神經系統最多見[4-11]。

文獻報道，PS的發病高峰年齡為1～4歲，約50%患者診斷此病時年齡<2.5歲，中位診斷年齡為28個月[16]。本組9例診斷時中位年齡32個月，略高于文獻報道，但仍低于無PS癥狀NB患者。 研究發現，NB是兒童中最容易出現PS的腫瘤，多種副腫瘤綜合征NB病例已被報道，且見于NB的不同病理類型中，包括節細胞神經母細胞瘤(ganglioneuroblastoma,GNB)和神經節細胞瘤(ganglioneuroma,GN)[17]，但本組中未見GN病例，這可能與病例數少有關。副腫瘤綜合征臨床癥狀以神經系統功能受累最多見，包括走路不穩、肢體抖動、眼球震顫、雙眼瞼下垂、共濟失調以及語言認知能力下降、Horner綜合征以及眼痙攣-肌肉痙攣-共濟失調綜合征(opsoclonus-myoclonus-ataxiasyndrome,OMAS)等臨床表現[18]。這些又可統稱為副腫瘤性神經系統疾病(paraneoplastic neurologic disorders,PNDs)或副腫瘤神經綜合征(paraneoplastic neurologic syndrome,PNS)。OMAS是PNS最常見的臨床表現形式，其發生率約占NB病例數的2%～3%，而OMAS患者中并NB者約50%[16]。本組中5例累及神經系統，無腫瘤轉移表現；且因腫瘤原發部位見于腎上腺、腹膜后及盆腔等機體較深部位，體積小，無骨、骨髓及遠處淋巴結轉移，故建議患者在出現PS癥狀，尤其是在針對PNS治療后癥狀仍無緩解或緩解不明顯時，需高度警惕神經源性腫瘤的可能，行腹部彩超及腹部增強CT以排除NB。而在消化系統受累的病患中，常以頑固性腹瀉、電解質紊亂以及庫欣綜合征等臨床癥狀出現。文獻報道，出現消化系統癥狀直至獲得NB診斷的時間為2～10個月，提示此類NB生物學行為偏惰性，臨床疾病進展及診斷較緩慢，這可能與機體腫瘤負荷、病理組織類型及預后有關。尤其在頑固性腹瀉的診治中，患者往往以慢性持續性腹瀉、體重減輕、代謝異常為主要臨床特征。因此，血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)分泌性神經源性腫瘤應作為鑒別診斷的一種可能；或者對伴有長期腹瀉癥狀的NB患者，術后應檢測腫瘤組織中VIP的表達情況，為更好地解釋臨床癥狀和腫瘤關系提供佐證[10]。本研究中1例臨床表現為持續發熱、皮疹、淋巴結腫大，心臟彩超提示有左冠狀動脈擴張3.9 mm，右冠狀動脈擴張2.4 mm，呈現典型的川崎病(Kawasaki disease,KD)癥狀。據目前文獻所報道的累及心血管系統、表現出KD癥狀的病例僅7例，免疫系統異常被認為是KD伴副腫瘤綜合征NB患者的主要病因；因而，有學者提出在KD規范化治療后仍有臨床癥狀者，無法采用“一元化”解釋患者臨床表現時，應考慮是否有腫瘤(尤其是神經源性腫瘤)導致患者代謝和免疫紊亂方面的因素。另1例表現為瘀點、瘀斑以及血小板減少，臨床考慮血小板減少性紫癜診治，文獻報道的這種與惡性腫瘤相關的紫癜患者多見于成年人，且以老年男性居多，兒童病例較少，但本組中該例患者為非典型的過敏性紫癜。目前，在兒童惡性腫瘤中有皮膚疾病表現(神經母細胞瘤、白血病/淋巴瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增多癥等)者[14]，僅見個案報道[11]。

表1 9例伴有副腫瘤綜合征神經母細胞瘤患者一般臨床資料Table 1 General clinical data of 9 neuroblastoma children with concurrent paraneoplastic syndrome病例性別患者年齡(月)首次就診時診斷NB時PS臨床癥狀及表現起病初診斷首次就診科室腫瘤原發部位腫瘤大小(cm3)腫瘤標志物LDH(U/L)NSE(μg/L)VMA/Crn(%)HVA/Crn(%)1女2226眼陣攣,肌陣攣/共濟失調金斯布林納綜合征神經內科左腹膜后3.2×3.1×3.2405.045.729.63.22男1923眼震顫、雙眼瞼下垂重癥肌無力神經內科左腹膜后4.5×4.8×4.2375.036.732.53.53男3135共濟失調/語言認知能力下降亞急性小腦炎神經內科骶前區3.4×3.8×4.2207.019.633.72.84女48 50走路不穩,肢體抖動/共濟失調格林巴利綜合征神經內科右側腎上腺3.3×4.0×3.6239.020.329.03.05女3235反復腹瀉、低鉀血癥遷延性腹瀉消化內科右腹膜后5.5×4.8×5.4634.086.479.517.66男3740持續發熱、皮疹及淋巴結腫大川崎病心血管內科左側腎上腺3.0×2.5×3.5285.021.730.62.67女46 48瘀點、瘀斑,血小板減少血小板減少性紫癜血液內科右側腎上腺4.1×3.2×3.0264.018.725.72.48男3339眼陣攣,肌陣攣,共濟失調金斯布林納綜合征神經內科右側腎上腺2.6×2.9×3.3462.050.360.410.79男2730反復腹瀉、電解質紊亂遷延性腹瀉消化內科左側腎上腺4.3×4.1×4.4316.029.535.53.4

表2 9例伴有副腫瘤綜合征神經母細胞瘤患者治療經過及隨訪情況Table 2 Treatment course and follow-up data of 9 neuroblastoma children with concurrent paraneoplastic syndrome病例出現PS至手術治療時長(月)手術方式INSS分期COG危險度分組病理類型N-MYC基因化療療程免疫治療時間HD-IVIG療程(月)糖皮質激素足量時間(月)糖皮質激素總療程(月)其他輔助/二線治療PS癥狀好轉時間/消失時間(月)副腫瘤綜合征狀態原發腫瘤轉歸14開腹手術Ⅱ中危NB(FH型)無擴增6349-2/緩解,未消失-CR24開腹手術Ⅲ中危GNBn無擴增8448-3/8穩定CR34開腹手術Ⅱ中危GNBi無擴增64410利妥昔單抗3/緩解,未消失-CR42腹腔鏡手術Ⅱ低危GNBi無擴增4336-2/6穩定CR53開腹手術Ⅲ中危NB(uFH型)無擴增8---奧曲肽3/6穩定CR63 腹腔鏡手術Ⅱ低危GNBi無擴增4234阿司匹林2/4穩定CR72開腹手術Ⅱ低危GNBi無擴增4244環磷酰胺2/4-CR86腹腔鏡手術Ⅱ中危NB(FH型)無擴增66710利妥昔單抗4/緩解,未消失穩定CR93腹腔鏡手術Ⅱ低危GNBn無擴增4---奧曲肽2.5/5穩定CR

神經母細胞瘤預后與PS癥狀輕重無關，一般認為伴副腫瘤綜合征NB預后較單純NB好，一方面原因是PS癥狀出現先于癌癥本身，這必定會引起家長關注而早期就診。另一方面，其腫瘤臨床分期、組織學類型，N-MYC基因擴增及生物學表現均相對較好。本組病例9例患者Ⅱ期7例，Ⅲ期2例，低危組3例，中危組6例，N-MYC基因無擴增，無遠處淋巴結轉移及骨髓浸潤，提示腫瘤預后良好。但副腫瘤綜合征尤其是在累及神經系統的病例中后遺癥常見，研究發現發病超過30周才開始治療的PS患者，其遺留嚴重的神經系統后遺癥比率遠高于30周之前開始治療的患者[21]。

總之，PS出現臨床表現較腫瘤本身更早，且并發癥較多。對PS的充分認識和其產生機制的進一步研究，必定對相關腫瘤的早期診斷、治療及并發癥的預防產生深遠的影響，早發現原發腫瘤病灶，盡早采取針對性治療，有利于改善患者預后。