針刺療法聯合重復經顱磁刺激治療在腦卒中康復中的研究進展

周芷晴,單春雷,2

據流行病學統計，腦卒中已成為世界居民第二大，中國居民第一大死因[1]。在中國過去十年中，腦卒中的死亡率沒有顯著增加，但發病率和患病率卻不斷上升，使臨床康復面臨巨大的壓力和挑戰[1-2]。目前，康復治療技術發展迅猛，針對于腦卒中所致的一系列功能障礙都有對應的常規康復訓練，效果卻并不理想，僅有不足40%的患者在康復治療后可能完全恢復功能[3]，大多數患者的日常生活和社會參與長期受限，極大地影響了其生活質量和回歸社會的能力，使得整個家庭乃至社會背負了沉重的負擔。單純的常規康復訓練已無法滿足臨床所需，更多的替代及聯合療法開始被關注。近年來，針刺及重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)療法因其安全有效的優點，被廣泛應用于腦卒中后康復。并且大量文獻證實，針刺與rTMS可能通過復雜的機制來誘導多層次的神經調節，進而改善患者的功能障礙，盡管具體治療機制尚不完全明確[4-5]。基于此，本文將對近幾年國內外針刺聯合rTMS在腦卒中康復治療方面的研究進展作簡要綜述，希望能對臨床上的腦卒中后康復干預提供新的思路。

1 rTMS的作用機制

rTMS作為一種通過電磁場刺激大腦來影響大腦神經功能的非侵入性腦刺激技術，目前的作用機制尚不完全明確。較為公認的機制是，rTMS能夠影響大腦皮質的可塑性，通過刺激局部來調節其興奮性，高頻刺激(>1Hz)通常使被刺激區域皮質的興奮性增加，反之低頻刺激(≤1Hz)使皮質興奮性降低[6]。研究表明，改變rTMS的頻率和強度可以直接增加或減少皮質興奮性，從而促進受損神經網絡的功能重建以及相關神經元結構的修復[7-8]。rTMS神經調控作用可能也與長時程增強(long-term potentiation，LTP)和長時程抑制(long-term depression，LTD)有關。高頻刺激可誘發LTP，低頻刺激可誘發LTD[9-10]。通過不同的刺激頻率影響突觸的可塑性，使得突觸連接增強或減弱。其分子機制主要與神經遞質、受體有關[11-12]。腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)作為一種廣泛分布于中樞神經系統中的重要神經營養因子，在大腦可塑性中起著至關重要的作用，與腦卒中后的運動學習和功能康復密不可分[13]。高頻rTMS可增加BDNF，激活相關信號通路，促使神經細胞新生[12,14]。

2 針刺的作用機制

針刺促進腦卒中康復的作用機制復雜多樣，報道較多的相關機制包括：針刺能夠調節腦血流，改善腦缺血區血供，促進血腫吸收[15]；增加BDNF、膠質細胞源性神經營養因子(glial-derived neurotrophic factor，GDNF)、海馬內血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達水平，對缺氧缺血性損傷起保護作用，促進損傷后細胞的增殖、分化[16-17]。針刺能通過調節多種相關分子和信號通路控制炎癥，抑制炎癥因子產生，并能抗細胞凋亡、抗氧化及改善大腦的能量代謝[18-20]。此外，針刺還能激活受腦卒中影響的特定腦區[21-22]。隨著對針刺作用機制認識與研究的越發深入，針刺的局部節段效應、軀體自主反射、神經遞質調節、神經內分泌效應、功能連通性神經網絡等作用機制也越來越明確清晰[23-24]。

3 針刺聯合rTMS的作用機制

有研究表明，針刺聯合rTMS與單一療法相比，能夠更顯著地增強BDNF、神經生長因子(nerve growth factor，NGF)及腦梗死周圍的生長相關蛋白-43(growth-associated protein 43，GAP-43)的表達[25-26]，從而對缺血性腦卒中引起的神經損傷起到更好的修復作用。GAP-43作為一種與神經細胞發育和再生相關的蛋白，已有研究指出，腦卒中后大腦中GAP-43的濃度產生明顯變化[27]。神經再生修復可引起GAP-43增加，神經損傷則引起GAP-43減少[28]。提示，針刺聯合rTMS療法可能更有利于促進腦卒中后神經元的修復及再生，進而加快神經康復與腦功能重塑。此外，針刺及rTMS療法皆能提高刺激部位周圍的白質完整性、增強大腦突觸連接、提高特定腦區間連通性[23,29]，這可能也是兩種療法協同發揮疊加作用的機制和途徑之一。通過協同作用，能夠更好地激活特定腦區，進而調節大腦皮質功能，待未來更多的進一步研究驗證。

4 針刺療法聯合經顱磁刺激在腦卒中康復治療中的應用

4.1 腦卒中后運動功能障礙 腦卒中后運動功能障礙(post-stroke motor dysfunction，PSMD)是腦卒中后最顯著的癥狀，大約有70%的患者會遺留不同程度的運動功能障礙[30]。常規肢體康復訓練能達到的治療效果有限[31]，而聯合其他干預手段進行治療至關重要。rTMS作為一種新的無創療法，已被證明能調節初級運動皮質(primary motor cortex，M1)的興奮性和可塑性，改善腦卒中患者的肢體運動功能[32]。但大多研究在慢性期患者中進行，只有少數關注到了急性期和亞急性期患者的運動功能恢復[32]。最新研究表明，rTMS對于早期(發生腦卒中后30d內)患者在運動功能恢復上的療效要遠優于發生腦卒中30d后進行干預的患者，且發現最佳治療效果為7次，若超過7次后，rTMS的療效將隨著刺激次數的增加而降低[31]。這可能提示，rTMS治療對肢體運動恢復的影響可能與治療次數相關，并存在一個最佳的治療時間窗，后面需要更多的隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)進行論證。針刺治療PSMD效果顯著，上肢的曲池(LI11)和外關(SJ5)兩個穴位最常使用[33]，而下肢常用足三里(ST36)[34]。此外，頭針的運動區針對PSMD患者應用也較為廣泛，且顯示出一定治療效果[35]。羅亮[36]、趙寧等[37]研究發現，針刺聯合低頻rTMS刺激健側M1區的治療方案能更好地改善PSMD患者肢體運動障礙，促進功能恢復，為聯合康復運用的推廣提供了可能。而孫颯等[38]將160例PSMD患者隨機均分成4組，分別行基礎康復，以及配合基礎康復的頭針、rTMS、頭針聯合rTMS治療，連續干預3個月后發現，聯合干預組的療效要優于其他治療組。基于半球間相互競爭抑制理論，腦卒中后左右半球的相互抑制的平衡被破壞，健側半球興奮性及其對患側半球的抑制過高。因此，低頻rTMS一般用于刺激腦卒中患者健側大腦半球，以抑制其過高的興奮性[32]。故上述針刺聯合低頻rTMS刺激患側M1區的普適性及作用機理有待進一步證實。目前，針刺聯合rTMS治療PSMD的研究雖多，但較多關注于上肢，且在應用過程中，刺激模式較一致，多選用頻率為1Hz的低頻rTMS刺激健側M1區，即使已有文獻指出0.5Hz比1Hz更能增加患側運動皮質的興奮性[39]，但臨床上卻運用甚少。同時，以往研究的樣本量相對較少。因此，有關針刺聯合rTMS改善腦卒中運動功能的療效及刺激最佳模式和劑量等，還需更加深入的大樣本RCT去確定。

4.2 腦卒中后認知功能障礙 腦卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是腦卒中后最常見的癥狀之一。有數據顯示，PSCI在中國的總體患病率高達81%[40]。目前還沒有明確的藥物可用于PSCI的康復[41]。針刺被證明是治療PSCI的潛在干預手段，對患者的認知功能有著積極的治療作用[42-43]。此外，有研究顯示，rTMS可一定程度改善工作記憶，提高注意力和執行能力，但療效可能取決于特定的刺激方法[44]。劉麗等[45]在常規康復訓練的基礎上，采用rTMS結合頭皮針的方法。40例行頭皮針干預，39例行rTMS干預，41例行頭皮針結合10Hz的rTMS干預，治療3個療程后發現，聯合干預組患者的認知功能改善較其他兩組更明顯。可能與其能夠更加有效地影響患者的認知相關腦區的神經活動強度，從而促進其認知功能重建有關。高麗君[46]和于同月等[47]同樣研究發現針刺療法結合rTMS能改善腦卒中患者的認知功能，且比單一使用針刺或rTMS療效更佳，這為臨床治療提供新的思路。但由于認知是高級腦功能的體現，基于其本身的復雜性，現階段研究還不夠全面。對于患者的認知評估皆局限于幾個認知領域，對于不同程度PSCI患者的有效性、安全性、影響持續時間等均有待于大量的進一步研究。

4.3 腦卒中后失語 腦卒中后失語癥(post-stroke aphasia，PSA)是由于大腦語言中樞受損所引起的語言功能喪失或受損，嚴重限制了患者交流和社交能力[48]。有研究表明，語言和理解能力較低的患者易繼發抑郁、社會孤立、失業等情緒障礙，從而嚴重損害患者的心理健康[49]。目前，PSA的治療主要還是以傳統的語言行為康復訓練為主，雖取得一定療效但恢復程度仍有限[50]。已有研究證明針刺及rTMS在改善語言功能方面的潛力[50-51]，也有學者嘗試將兩種治療結合以找尋新的治療方案。喬玉等[52]將44例腦卒中后運動性失語患者隨機分為2組各22例，對照組行單純電針刺激(主穴：百會、言語一區、通里、玉液、廉泉、金津)，干預組行電針聯合1Hz低頻rTMS刺激。干預20次后發現：電針聯合低頻rTMS干預組的患者在自發談話、命名、復述、理解方面與接受單純電針干預的患者相比，療效更明顯。提示電針結合低頻rTMS治療能更有效地治療患者腦卒中后造成的運動性失語，對于改善其語言溝通能力意義重大。但電針結合低頻rTMS干預的療效是否也優于單純rTMS干預，因未設單純rTMS干預組，故尚不明確。目前的研究大都是證明短期的康復效果，因此，長期、持續性改善PSA的研究證據顯得更為重要。此外，現聯合治療多局限于運動性失語(Broca失語)，在其他失語癥類型方面開展較少。且已有研究指出，右半球語言鏡像區可能是低頻rTMS治療非流利性失語最佳刺激位置[53]，但在實際臨床運用中會發現，針對于腦卒中后發生失語類型和嚴重程度不同的患者，所采取的刺激部位、刺激強度、持續時間可能存在差異[49]。因此，對于聯合應用中的最佳刺激部位及劑量，還需繼續探索，以實現精準康復的目的。

4.4 腦卒中后抑郁 腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦卒中后易發生的一種神經精神情感障礙，是導致患者生活質量低下的最嚴重因素，并與死亡率增加相關[54]。目前，抗抑郁藥治療依然是PSD的首選治療，但副作用較大[54]。已有越來越多的證據表明，針刺作為一種非藥物治療，被應用于臨床PSD療效顯著且副作用小[55]。rTMS作為一種安全、無創的腦刺激技術，雖然作用于PSD的確切機制還不明確，但已有研究證明，rTMS對于抑郁患者能起到積極的治療作用[56]。現認為DLPFC病變與PSD密切相關[57]，因此在rTMS臨床應用中，常采用1000個脈沖(1Hz，80%～100%的靜息運動閾值)刺激右側DLPFC，1000個脈沖(5～10Hz，80%～100%的靜息運動閾值)刺激左側DLPFC，持續干預10d來治療PSD患者[13]。即采用左半球興奮、右半球抑制的策略。張德枰等[58]將針刺療法與rTMS療法分別應用于PSD患者后，比較發現rTMS與針刺療法對于治療PSD患者均有明顯改善，但由于療程較短，僅干預4周，無法說明哪種治療更有效。而劉景等[59]對39例PSD患者使用針刺(取穴：百會、四神聰、上星、大椎、懸鐘、鳩尾)聯合rTMS(部位：雙側DLPFC；強度：60%最大刺激強度；頻率：0.5Hz；每側各30個脈沖/次)的治療方法，連續干預2個月后發現，聯合干預組PSD患者的抑郁狀態獲得了更好的改善，進而大大提高了生活質量。這為針刺聯合rTMS治療PSD患者提供了新思路。但此研究中，只設置單純針刺組作為對照組，未設置單純rTMS組，因此，尚無法說明針刺聯合rTMS治療PSD患者是否也比單純rTMS治療更有效。而且使用了雙側DLPFC的抑制策略，同較常用的“左半球興奮、右半球抑制”策略也不一致。由于現有聯合治療的研究較少，尚需開展高質量RCT研究來評價其有效性，以制定出標準化的康復方案。

5 安全性

據報道，rTMS治療腦卒中患者嚴重不良事件的發生率通常較低[60]。常見副作用主要有刺激的局部疼痛、頭痛和頸椎疼痛，但通常不嚴重(<2%)。治療過程中若出現此類不良反應，停止治療后，疼痛就會改善[60-61]。需注意的是，在治療開始前要評估了解患者的閾值強度，在其耐受強度及舒適體位下進行治療。早期報道rTMS可能引發癲癇[62]，但自從1998年的指南中對于rTMS安全治療參數進行定義之后[63]，鮮有此類不良案例的報道[64]，且在2009年更新的安全指南中也明確指出[61]，rTMS在腦卒中治療中，誘發癲癇發作的風險非常低。臨床使用中，只要嚴格控制禁忌證，就能保證治療的安全性。而針刺作為中醫重要的治療手段之一，已有近千年的歷史，一直被認為是一種相對安全、廉價、操作簡便的治療方案而被廣泛接受[42]。同時，不少系統評價和Meta分析也為針刺在腦卒中康復治療中的安全性提供了有力支持[43,54-55]。只要明確禁忌證，嚴格按照相關針刺安全規范指南中所制定的標準與安全治療參數操作，就能有效避免不良事件的發生。目前研究中，針刺療法聯合rTMS在腦卒中治療中暫時沒有不良事件的報道。意味著只要遵循安全指南和建議，總體上聯合應用應該是安全的。

6 問題與展望

rTMS作為一種可調節大腦皮質興奮性的非侵入性腦刺激技術，有著無創無痛的獨特優勢[64]。近年來，rTMS在腦卒中康復領域受到了廣泛關注，并被越來越多的患者及臨床工作者們所接受。但將其與針刺聯合應用的干預方法目前還較為新穎，雖取得初步成效，研究上尚存在大量空白區與不定因素。當前研究多聚焦于PSMD方面，PSCI次之，對于治療PSA、PSD等領域還有著很多研究空間。此外，現有研究僅揭示出短期的積極療效，長期療效還缺乏足夠大的樣本量支持。同時，聯合針刺和rTMS更加有效的作用機制尚不明確，針對不同腦卒中病變類型和嚴重程度的患者，rTMS與針刺的最佳介入時間、最佳刺激部位及參數也未達到共識。有關針刺和rTMS兩種療法的先后治療次序，臨床聯合干預，常在基礎康復的基礎上，先行針刺治療，后行rTMS治療[45]；或在針刺干預下同時行rTMS治療[47]，對于不同的治療次序是否會影響最終療效，目前暫無研究報道。因此，亟待更多高質量的RCT大樣本研究，以確定針刺聯合rTMS在腦卒中康復應用中的作用機制和具體的長期療效。未來，希望能夠在保證治療安全的基礎上，建立一套優化的針刺聯合rTMS改善腦卒中功能障礙的康復方案，以達到給予不同類型的腦卒中患者更具安全性、個性化的精準康復的目的，為腦卒中康復治療開辟出新的途徑！