針刺治療化療相關周圍神經病變的系統評價和Meta分析

劉宇飛 ，來保勇 ，安甜 ，肖金禾 ，樊英怡 ，裴曉華

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京 100029；3.北京中醫藥大學廈門醫院，廈門 102400）

化療相關周圍神經病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy， CIPN）是腫瘤患者化療期間常見的不良反應，化療藥物屬于神經毒素，容易引發患者外周神經損傷，損傷感覺神經可出現手腳麻木、疼痛、針刺感、燒灼感等癥狀，損傷運動神經可產生肌腱深反射消失、肌肉無力、平衡失調等表現[1]。當CIPN嚴重到一定程度時，則需通過減少化療劑量來緩解癥狀，這很大程度限制了治療腫瘤的效果[2-3]。針刺是中醫傳統治療方法，具有安全性高、不良反應小等特點，同時近年來有關針刺治療 CIPN的臨床研究也逐漸增多，一些臨床研究證實針刺對化療患者的神經傳導功能具有改善作用[4]，但所有針刺相關研究的結論是否一致尚待驗證。因此，本研究將系統評價針刺對 CIPN的干預效果，以期為臨床應用提供可靠數據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial， RCT）；②研究對象為化療后發生周圍神經病變的惡性腫瘤患者；③干預措施為治療組以針刺（或電針）治療，或聯合西藥治療；對照組為陰性對照或單純采用西藥治療；④結局指標為總有效率、神經傳導速度（nerve conduction velocity， NCV）和疼痛數字評分量表（numerical rating scale， NRS）。

1.2 排除標準

①研究中若包括經皮神經電刺激、激光針刺、穴位埋線等其他中醫干預方式；②對于重復發表或數據重復的研究，僅納入最新、數據最全的研究。

1.3 文獻檢索

檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed、Cochrane Library，搜集有關針刺治療CIPN的期刊文獻、學位論文及會議論文，檢索時間從建庫至2020年4月20日，檢索語言限定為中文和英文。對于缺乏資料或結局指標報告不詳的研究，則通過郵件與作者取得聯系獲取相關信息。中文檢索詞包括針刺、電針、腫瘤、化療、周圍神經系統疾病、化療相關周圍神經病變/毒性、神經傳導速度；英文檢索詞包括acupuncture、needle、chemotherapy-induced peripheral neuropathy、nerve conduction velocity、chemotherapy、cancer。

1.4 文獻篩選與資料提取

文獻檢索完成后，由2名研究者（劉宇飛，來保勇）獨立篩選文獻、提取資料，并進行交叉核對。如有分歧，則通過共同討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀題目和摘要，排除明顯不符合要求的文獻后，再進一步閱讀全文以確定最終納入的文獻。主要提取的資料內容有一般資料（題目、作者、發表時間等），研究對象的基線特征（例數、年齡等），干預措施，療程，隨訪時間及結局指標。

1.5 偏倚風險評估

采用 Cochrane5.1.0手冊推薦的評價方法，對納入文獻的選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚進行評估。由2名研究者（安甜，肖金禾）獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。

1.6 統計分析

采用RevMan5.3和Stata15.0軟件進行統計分析。計數資料采用風險比（risk ratio， RR）作為效應量，計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference， SMD）作為效應量，并計算各自95%置信區間（confidence interval， CI）。納入研究結果間的異質性大小通過Q檢驗及I2值判定。若P＞0.10，I2＜50%時表明異質性較小，采用固定效應模型進行分析；P＜0.10，50%≤I2＜75%時表明異質性明顯，采用隨機效應模型，并通過逐篇剔除文獻的方法分析異質性來源；若 I2≥75%，則認為其具有高異質性，不直接對其進行效應量合并，分析異質性來源并通過亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或對其結果進行單純描述。采用Egger法評價文獻發表偏倚，P＜0.05時提示發表偏倚明顯。

2 治療方法

2.1 文獻篩選結果

通過檢索數據庫，共檢索到1 298篇文獻，其中中國知網569篇，萬方數據庫346篇，維普數據庫230篇，PubMed 107篇，Cochrane Library 46篇，剔除重復文獻602篇，通過閱讀題目及摘要排除636篇文獻，閱讀全文后排除42篇文獻（其中23篇非RCT研究，15篇干預措施不符，4篇研究人群不符），最終納入18篇文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

納入的18項研究中，共904例患者。其中試驗組453例，對照組 451例。納入研究的基本特征見表 1，選穴情況詳見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的選穴情況

2.3 納入研究的偏倚風險評價

對納入 meta 分析的 7 項[5，8，10，19-22]研究進行偏倚風險評價，所有研究均提到采用隨機對照原則進行分組，4 項[5，8，10，19]研究報告了產生隨機序列的方法（評定為低風險），其他 3 項[20-22]未提及（風險未知）；2 項[5，19]研究描述了隱藏隨機序列的方法（低風險），其他 5項[8，10，20-22]未具體描述（風險未知）；2 項[5，19]研究提及對受試者實施盲法（低風險），其他[8，10，20-22]研究未提及（風險未知）；所有研究均未提及測量結果的盲法運用（風險未知），3 項[10，21，22]研究結局數據完整（低風險），3項[8，19，20]研究描述了失訪原因（低風險），1 項[5]研究有失訪但未報道具體原因（高風險）；所有研究均無選擇性報告（低風險）；有 1項[22]研究不清楚其基線資料是否具有可比性，可能對研究結果產生偏倚（高風險）。納入研究的偏倚風險見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 運動神經傳導速度（MCV）

4項研究[10，20-22]報道了正中神經的 MCV，異質性分析結果顯示I2=3.2%，P=0.377，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組患者治療前后正中神經 MCV的改善無統計學意義[SMD=0.21，95%CI（-0.03，0.45），P=0.086，n=266]，如圖 3。

圖3 正中神經MCV的meta分析

4項研究[10，20-22]報道了腓總神經的 MCV，異質性分析結果顯示 I2=68.5%，P=0.023，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示兩組患者腓總神經 MCV改善的差異具有統計學意義 [SMD=0.58，95%CI（0.13，1.03），P=0.001，n=266]，如圖4。逐項剔除文獻分析異質性來源，發現剔除田洪昭 2016[10]后其余研究的異質性分析I2=54.3%，P=0.112，采用隨機效應模型合并效應量SMD=0.75，95%CI（0.32，1.19），說明剔除的研究對同質性有所影響，但不影響腓總神經MCV的分析結論，重新閱讀文獻后發現異質性產生的原因可能與納入人群的化療周期及方案、病情嚴重程度相關。

圖4 腓總神經MCV的meta分析

2.4.2 感覺神經傳導速度（SCV）

6 項研究[8，10，19-22]報道了正中神經 SCV，異質性分析結果顯示 I2=74.0%，P=0.002，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示兩組患者治療前后正中神經 SCV的改善無統計學意義[SMD=0.26，95%CI（-0.19，0.70），P=0.262，n=330]。詳見圖 5。根據森林圖提示， Rostock M等 2013[19]研究所示結果差異較大，故嘗試剔除該研究后將剩余研究進行合并分析，異質性檢驗顯示I2=56.9%，P=0.054，采用隨機效應模型，合并效應量SMD=0.43，95%CI（0.07，0.79），差異具有統計學意義（P＜0.05），說明異質性來源多與此篇文獻有關，重新閱讀全文后發現產生異質性的原因可能與穴位選擇、治療療程等因素相關。

圖5 正中神經SCV的meta分析

6 項研究[8，10，19-22]報道了腓總神經 SCV，異質性分析結果顯示 I2=31.8%，P=0.197，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組患者腓總神經 MCV改善的差異具有統計學意義[SMD=0.40，95%CI（0.18，0.61），P=0.001，n=330]。詳見圖6。

圖6 腓總神經SCV的meta分析

2.4.3 NRS評分

4 項研究[5，8，19，21]報告了 NRS 評分，異質性分析結果顯示I2=64.7%，P=0.037，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示兩組患者 NRS評分差異有統計學意義[SMD=-1.36，95%CI（-1.96，-0.76），P=0.001，n=156]，如圖7。分析異質性來源，剔除Bao T等2020[5]后異質性分析 I2=0%，P=0.437，采用固定效應模型合并效應量SMD=-1.10，95%CI（-1.51，-0.69），說明 Bao T等 2020[5]是異質性的主要來源，但剔除文獻后不影響NRS評分的分析結論，重新閱讀文獻后發現異質性產生的原因可能與患者病情嚴重程度有關。

圖7 NRS評分的meta分析

2.5 不良事件的報道

納入的 18 項研究中，7 項[5-9，12，20]研究在試驗過程中未出現不良事件，1項[18]研究報道了 1例不良事件（患者針刺部位出現輕微腫脹和瘀血），其余 10項[10-11，13-17，19，21-22]研究未提及不良事件。

2.6 敏感性分析

本研究對腓總神經MCV、正中神經SCV及NRS評分進行敏感性分析，采用逐項剔除的方法評估各個研究對 Meta分析結果的影響，結果提示對于上述指標，剔除任意一項研究，Meta分析結果未發生方向性變化，提示結果的穩定性較高，如圖8。

圖8 敏感性分析（A.腓總神經MCV;B.腓總神經SCV;C.NRS評分）

2.7 發表偏倚評估

對腓總神經MCV及SCV指標進行發表偏倚評估，結果顯示腓總神經 MCV的 Egger檢驗結果t=0.69，P=0.563，腓總神經SCV的Egger檢驗結果t=-0.48，P=0.656，提示兩個結局指標不存在顯著發表偏倚，如圖9。

圖9 發表偏倚分析（A.腓總神經MCV;B.腓總神經SCV）

3 討論

化療相關周圍神經病變是化療期間常見的毒副反應，化療患者中約 30%～40%會發生 CIPN[23]，且多見于應用鉑類、紫杉類、長春花堿類等化療藥物的人群。患者常遭受持久且進行性加重的神經損傷，嚴重者需要通過減少化療藥物劑量、延長化療周期或停藥等方式緩解疼痛麻木等癥狀。目前關于CIPN的發病機制尚未完全闡明，研究認為CIPN的發生與表皮內神經纖維受損、氧化應激、神經元離子通道基因表達改變、促炎細胞因子上調以及神經免疫系統激活等相關[24-28]。西藥常用神經保護類藥物治療或神經性疼痛對癥治療，但目前療效仍具有局限性。近年來有關針刺治療CIPN度，緩解患者的疼痛癥狀，且針刺治療具有較高的安全性。在腓總神經MCV的分析中，雖然納入的文獻存在一定的異質性，但逐篇分析文章結果發現，所有研究在針刺組治療結束后患者腓總神經MCV值均恢復至正常閾值內，這體現了較好的臨床治療效果。針刺治療對正中神經傳導速度的改善無統計學意義，正中神經 SCV剔除 1篇研究后雖具有統計學意義但不顯著，這提示針刺對正中神經的治療作用不明顯，與針刺對腓總神經的治療結果相比產生差異的原因，可能是由于腓總神經相比正中神經對針刺有更高的敏感性，但也不排除是因研究者給予下肢穴位更高的刺激強度從而造成的結果。針刺治療對 NRS評分的改善具有統計學意義，且所有納入研究的結論均保持一致，提示針刺能夠較好緩解患者的疼痛癥狀。此外一些沒有進行meta分析的數據指標也提示了針刺治療的有效性。Molassiotis A等[7]采用癌癥患者生命質量（FACT-G）量表對CIPN患者身體健康狀況、社會及家庭狀況、情感狀況、功能狀況等方面進行總體評估，發現針刺治療組總體生命的報道逐漸增多，機制研究發現針刺能通過調節細胞因子和增加降鈣素基因相關肽而發揮抗炎作用，因而可能通過減少神經炎癥從而改善CIPN癥狀[29]。針刺也可通過抑制環氧化酶-2、釋放內源性阿片肽等途徑減輕疼痛癥狀[30-31]。許多臨床研究證實針刺治療CIPN具有一定療效，因此本研究通過meta分析的方法對目前報道有關針刺治療 CIPN的臨床研究進行系統評價與分析。

本研究共納入18篇文獻，從運動神經傳導速度、感覺神經傳導速度、NRS評分以及不良事件方面評價針刺治療CIPN的有效性及安全性，研究的綜合結果表明針刺能很好地改善腓總神經運動及感覺神經傳導速質量的改善優于西藥組，田洪昭[10]使用生活質量（QOL）量表測評也得出相同結論。綜上可知，針刺對改善神經傳導速度、緩解疼痛程度、改善生活質量均有積極意義。

本研究仍存在一定局限性及不足，雖然納入研究中試驗組均采用針刺或電針治療，但各研究間選穴數量差異較大，且針刺方法（如中途有無行針，電刺激頻率等）難以保持一致；部分研究中對照組方案為西藥治療，但使用西藥種類不盡相同，包括維生素B6、維生素B12、甲鈷胺、加巴噴丁等，且使用方法又包括口服、肌注、靜滴等不同方式；納入文獻的樣本量均較小，尚缺乏大樣本、多中心的臨床試驗。因此有關針刺療效的評價仍待今后進一步探索和完善。