超聲輔助快速合成4H-吡喃衍生物

肖 燃, 劉心韻,2, 鄭興莉, 尹曉剛, 程 琥*

(1. 貴州師范大學 化學與材料科學學院 貴州省功能材料化學重點實驗室，貴州 貴陽 550001； 2. 貴州醫科大學 藥學院，貴州 貴陽 550025)

4H-吡喃結構存在于許多天然產物之中，此類衍生物具有抗過敏、抗衰老、抗病毒、抑制癌細胞等多種生物活性和藥理作用[1-3]，其合成受到廣泛關注。張默等[4]利用可見光在常溫條件下反應300 min，催化合成4H-吡喃衍生物，產率可達95%，但反應時間較長。Kamalzare等[5]利用水熱法制備了CuFe2O4，接著通過浸漬法將其負載到淀粉上獲得催化劑CuFe2O4@starch，用于催化合成4H-吡喃衍生物，產率可達96%。該催化體系缺點在于制備過程較為繁瑣。Pourian等[6]采用共沉淀法，以戊二醛為膠粘劑、納米Fe3O4、明膠為原料，制備了一種新型核殼型催化劑Fe3O4@GA@IG，用于催化合成4H-吡喃衍生物，產率最高為92%。此反應需要在加熱回流條件下進行。本課題組[7]以堿為催化劑，在120 ℃下反應20 min，催化合成了4H-吡喃衍生物，產率可達99%。該反應也需要在高溫條件下進行。

超聲作為一種常用的合成條件，其可以使反應體系更加分散，同時也會釋放大量能量，從而促進反應的進行。

本文采用浸漬法制備LDH負載路易斯酸催化劑，并通過傅里葉紅外(FT-IR)、熱重分析(TG)和掃描電子顯微鏡(SEM)對其結構進行分析。以芳香醛、丙二腈及苯甲酰乙腈為原料，LDH負載路易斯酸為催化劑，超聲輔助快速合成4H-吡喃衍生物(4a～4i)。采用單因素法研究了催化劑、溶劑、超聲時間、原料摩爾比等對產率的影響,并進行了克級放大反應。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-6型顯微熔點儀；ZF-Ⅰ型三用紫外分析儀；YQ-120A型超聲清洗儀；IS5型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片)；Bruker Bio Spin AVANCEIII 400 MHz型核磁共振儀(氘代氯仿為溶劑，TMS為內標)；Perkin-Elmer STA-449-F3型熱重分析儀；JSM-6510LV型掃描電子顯微鏡。

LDH，泰安燊豪化工有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 催化劑的制備(以LDH/ZnCl2為例)[12]

稱取ZnCl22.726 g(0.02 mol)溶解在25 mL甲醇中；加入工業水滑石5.00 g，攪拌下吸附1 h；旋蒸除去甲醇，殘余物于120 ℃活化4 h得LDH/ZnCl2。用類似的方法制得LDH/FeCl3、 LDH/NiCl2、 LDH/AlCl3和LDH/CuCl2。

1.3 4a～4i的合成(以4a為例)

在反應瓶中加入苯甲醛(1a)10.6 mg(0.1 mmol)、苯甲酰乙腈(2a)14.5 mg(0.1mmol)、丙二腈(3a)6.6 mg(0.1 mmol)、催化劑LDH/ZnCl21.4 mg和乙醇1 mL，攪拌下反應10 min；超聲反應5 min。離心，加入10 mL去蒸餾水，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾餅濃縮，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(PE)/V(EA)=3/1]純化得4a28.7 mg，產率96.3%。用類似的方法合成4b～4i。

2-氨基-4，6-二苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4a)： 白色針狀晶體，m.p.182～183 ℃(181～182 ℃[4]);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.78～7.71(m, 2H, ArH), 7.48～7.45(m, 5H, ArH), 7.38～7.35(m, 3H, ArH), 4.71(s, 2H, NH2), 4.35(s, 1H, CH); IR(KBr)ν: 3419, 3312, 3176, 2202, 1677, 1527, 1139 cm-1。

2-氨基-4-(4-硝基苯基)-苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4b)： 淡黃色固體，m.p.184 ℃(180～181 ℃[4]);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.31(d,J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.86～7.65(m, 2H, ArH), 7.63～7.44(m, 5H, ArH), 4.86(s, 2H, NH2), 4.53(s, 1H, CH); IR(KBr)ν: 3483, 3373, 2194, 1662, 1578, 1539, 1145 cm-1。

2-氨基-4-(3-硝基苯基)-6苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4c)： 黃色固體，m.p.174～175 ℃(174～175 ℃[4]);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.30～8.20(m, 2H, ArH), 7.82～7.69(m, 3H, ArH), 7.67～7.46(m, 4H, ArH), 4.84(s, 2H, ArH), 4.52(s, 1H, ArH); IR(KBr)ν: 3435, 3328, 2206, 1679, 1556, 1526, 1145 cm-1。

2-氨基-4-(4-氯苯基)-6-苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4d)： 白色固體，m.p.178 ℃(174～175 ℃[4]);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.74(m, 2H, ArH), 7.52～7.45(m, 3H, ArH), 7.42～7.35(m, 2H, ArH), 7.29(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 4.75(s, 2H, NH2), 4.35(s, 1H, CH); IR(KBr)ν: 3465, 3394, 2198, 1670, 1552, 1532 1137 cm-1。

2-氨基-4-(2-氯苯基)-6-苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4e)： 黃色固體，m.p.208 ℃；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.76(m, 2H, ArH), 7.57～7.41(m, 4H, ArH), 7.35～7.26(m, 3H, ArH), 4.95(s, 1H, CH), 4.74(s, 2H, NH2); IR(KBr)ν: 3417, 3282, 3180, 2200, 1672, 1037 cm-1。

2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4f)： 淡黃色固體，m.p.178～179 ℃(177～178 ℃[4]);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.75(dt，J=6.9 Hz, 1.6 Hz, 2H, ArH), 7.53～7.41(m, 3H, ArH), 7.31～7.28(m, 1H, ArH), 7.22～7.19(m, 1H, ArH), 7.01～6.91(m, 2H, ArH), 4.80(s, 1H, CH), 4.65(s, 2H, NH2), 3.86(s, 3H, CH3); IR(KBr)ν: 3399, 3312, 2210, 1671, 1598, 1025 cm-1。

2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4g)： 淡黃色固體，m.p.171～172 ℃(171～172 ℃[4]);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.81(d,J=6.8 Hz, 2H, ArH), 7.63～7.56(m, 3H, ArH), 7.52～7.44(m, 2H, ArH), 7.33～7.23(m, 2H, ArH), 4.92(s, 1H, CH), 4.76(s, 2H, NH2); IR(KBr)ν: 3431, 3342, 2198, 1670, 1137 cm-1。

2-氨基-4-(3-氟苯基)-6-苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4h)： 黃色固體，m.p.94～96℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.81(d,J=6.8 Hz, 2H, ArH), 7.61～7.53(m, 3H, ArH), 7.49～7.42(m, 2H, ArH), 7.31～7.24(m, 2H, ArH), 4.98(s, 2H, NH2) 4.75(s, 1H, CH); IR(KBr)ν: 3465, 3325, 3197, 2197, 1679, 1143 cm-1。

2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-苯基-3，5-二氰基-4H-吡喃(4i)： 黃色晶體，m.p.111～112 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.76～7.71(m, 2H, ArH), 7.54～7.45(m, 3H, ArH), 7.43～7.35(m, 2H, ArH), 7.29(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 4.74(s, 2H, NH2), 4.36(s, 1H, CH); IR(KBr)ν: 3402, 3323, 3205, 2198, 1674, 1134 cm-1。

2 結果與討論

2.1 催化劑的結構

(1) FT-IR

圖1為LDH和LDH/ZnCl2的FT-IR譜圖。由圖1可知，1659 cm-1處存在一個弱吸收峰，負載ZnCl2后，該特征峰偏移到1638 cm-1，且峰強增加；負載后，3493 cm-1處吸收峰也明顯增強。由此可以推測出，在負載后，ZnCl2可能與水滑石結構中的結合水和層板間的羥基結合。在1539 cm-1、 681 cm-1出現了新的吸收峰，可能是由于ZnCl2與水滑石發生相互作用，494 cm-1處吸收峰為LDH的骨架結構峰[13]。

ν/cm-1圖1 LDH和LDH/ZnCl2的FT-IR譜圖Figure 1 FT-IR Spectra of LDH and LDH/ZnCl2

(2) TG

圖2為LDH和LDH/ZnCl2的TG曲線。由圖2可知，LDH在程序升溫條件下存在3個失重平臺：層間失水、層板脫去羥基、層狀結構被破壞形成新相[14]。在150～200 ℃時，LDH存在一個較為明顯的失重平臺，失重約為12.84%，為LDH層間失水；而負載ZnCl2后的LDH在200 ℃以下，失重速率明顯大于未負載的LDH，原因為ZnCl2與LDH層間的水結合。在450～500 ℃時，LDH出現了一個失重平臺，失重約為9.56%，為LDH的層板的羥基脫去；而LDH/ZnCl2在200～500 ℃失重率明顯大于未負載的LDH，是由于ZnCl2與LDH層板的羥基結合，形成了一種穩定的物質。在700～720 ℃時，LDH出現第3個失重平臺，失重約為9.46%，為LDH層狀結構被破壞，形成新的相；而負載ZnCl2的LDH在700～720 ℃時未出現失重平臺，說明ZnCl2進入到LDH層板骨架結構中，且在750 ℃時負載后的LDH殘余重量明顯大于未負載的LDH，說明負載后提LDH的熱穩定性有所提高。

表1 LDH和LDH/ZnCl2的EDS分析結果Table 1 EDS Results of LDH and LDH/ZnCl2

Temperature/℃圖 2 LDH和LDH/ZnCl2的TG曲線Figure 2 TG curves of LDH and LDH/ZnCl2

a)

(3) SEM

圖3為LDH和LDH/ZnCl2的SEM照片。由圖3a與圖3c可以看出，LDH/ZnCl2表面較LDH明顯粗糙，可以推測是ZnCl2負載在水滑石表面導致LDH表面結構發生改變；由圖3b和圖3d可以看出，LDH/ZnCl2表面明顯粗糙，進一步證明了ZnCl2成功負載在LDH上。

(4) EDS

表1為LDH和LDH/ZnCl2的SEM-EDS分析結果(以LDH/ZnCl2為例)。由表1可知， LDH/ZnCl2的組成元素包括C、 O、 Na、 Al、 Si、 Ca、 Zn、 Cl等。

表2 催化劑及溶劑對產率的影響Table 2 Effects of catalyst and solvent on yield

2.2 催化劑及溶劑對產率的影響

為了篩選最優的催化劑和溶劑，以苯甲醛(1a)、苯甲酰乙腈(2a)、丙二腈(3a)為底物，在常溫條件下超聲5 min，進行反應條件探索，結果見表2。首先篩選了幾種常見的水滑石負載路易斯酸催化劑(No.1～5)，當選用LDH/FeCl3、 LDH/AlCl3、 LDH/NiCl2、 LDH/CuCl2為催化劑時，產物產率均小于80%，而當選用LDH/ZnCl2，產率高達96.3%(No.5)，可能是Zn2+與水滑石層板的羥基氧結合增強了體系的酸性。接下來使用LDH、 ZnCl2和不加催化劑(No.6～8)，結果發現產率均低于80%，且在不加催化劑條件下產率僅為19.5%，由反應結果判斷LDH/ZnCl2催化該反應具有一定的協同催化作用。接著以LDH/ZnCl2為催化劑，繼續對反應溶劑進行篩選。選用PE為溶劑時(No.12)，產率為28.1%，可能是由于反應底物在弱極性溶劑中的溶解度較低，抑制了反應進行。以DMF為溶劑時(No.9)，反應產率為62.2%。最后選用H2O、 MeOH、 EtOH、 PE為溶劑(No.10～11、 5、 12)，反應產率為53.4%、 83.5%、 96.3%。推測原因為質子性溶劑中質子促進了溶劑中氯離子與水滑石層間陰離子的交換，增強了體系堿性，從而促進了反應進行。

表3 超聲時間、原料摩爾比及催化劑用量對產率的影響Table 3 Effects ultrasound time molar ratio and amount of catalyst on yield

2.3 超聲時間、原料摩爾比及催化劑用量對產率的影響

為了篩選最優的反應條件，對反應超聲時間、反應物的摩爾比和催化劑用量進一步篩選。以苯甲醛(1a)、苯甲酰乙腈(2a)、丙二腈(3a)為模板，以LDH/ZnCl2為催化劑，乙醇為溶劑，對反應條件進行考察。結果如表3所示：首先對超聲時間進行了探究，在超聲0、 5、 10 min(No.1～3)，在沒有超聲條件下實驗產率為14.3%(No.1)，超聲5、 10 min對反應產率促進較大，產率分別為96.3%(No.2)和87.6%(No.3)，超聲加速了催化劑與底物的解離，提高了反應產率。接下來以超聲5min為條件進行篩選原料摩爾比,以丙二腈(3a)為自變量調節摩爾比，當丙二腈當量為0.9、 1.0、 1.1時,反應產率分別為80.9%(No.4)、 96.3%(No.2)、 85.6%(No.5)，產率下降的原因可能是由于丙二腈與苯甲酰乙腈發生的Knoevenagel反應[15]。接著分析了催化劑用量對反應的影響(No.6～7)，當催化劑用量為5%、 15%時，反應產率為76.9%和91.3%。綜合成本、產率等因素，催化劑用量確定為10%。

2.4 催化劑循環次數對產率的影響

在相同條件下，采用連續投料的方式，考察催化劑的催化能力，結果見表4。由表4可知，催化劑在循環使用5次后，催化產率仍達到71.3%，表明該催化劑具有一定的循環催化能力。催化性能下降可能是由于在循環過程中，ZnCl2溶解導致負載量降低所致。

表4 催化劑回收次數對產率的影響Table 4 Effects of catalyst recovery on yield

表5 不同催化劑合成4H-吡喃衍生物Table 5 Synthesis of 4H- pyran derivatives with different catalysts

2.5 4H-吡喃衍生物合成路線比較

表5中列出了近年來有關4H-吡喃衍生物合成的相關文獻，每種方法都有其優勢和局限性。從反應條件來看，有些需要在加熱回流的條件下才能達到較高的產率[6,16-17,20-21]，合成時會消耗大量能量。從反應所需的時間來看，有些反應的時間較長[4,17-18]，在合成時會使效率降低，并消耗大量能量。從催化劑來看，有些需要合成催化劑[5-6,16,18,20]，其過程相對復雜。本文(No.10)使用浸漬法制備水滑石負載路易斯酸催化劑，在常溫條件下超聲5 min催化合成4H-吡喃衍生物，反應條件溫和、時間短、催化劑制備簡單且綠色經濟，具有一定優勢。

Scheme 1

2.6 底物適應性考察

在最優條件下，對底物的普適性進行了考察(Scheme 1)。由Scheme 1可知，不同底物對該反應均具有良好的普適性。對硝基苯甲醛產物(4b)產率為96.4%，間硝基苯甲醛產物(4c)產率為90.1%；對氯苯甲醛產物(4d)產率為96.0%；鄰氯苯甲醛產物(4e)產率為82.8%；間氟苯甲醛產物(4g)產率為84.6%；鄰氟苯甲醛產物(4h)產率98.2%；對甲氧基苯甲醛產物(4f)產率88.6%；對溴苯甲醛產物(4i)產率96.6%。推測苯甲醛上取代基的空間位阻效應會影響反應產率，位阻越大，產率相對較低；苯甲醛上取代基的電子效應會影響反應產率，吸電子效應會促進反應進行，供電子減弱反應。

2.7 克級放大反應

在最優條件下，以4a為例進行了克級放大反應。反應條件如下：1a10.6 g(0.10 mol)、2a14.5 g(0.10 mol)、3a6.6 g(0.10 mol)、催化劑LDH/ZnCl21.45 g、乙醇100 mL，反應產率為94.6%。

通過浸漬法制備工業水滑石負載路易斯酸催化劑。該催化劑綠色無污染，成本較低，熱穩定性優良，可循環性好，且具有一定的協同催化作用。以丙二腈、芳香醛、苯甲酰乙腈為原料、以水滑石負載氯化鋅為催化劑、乙醇為溶劑、通過超聲輔助合成4H-吡喃衍生物，底物適應性好，具有良好的工業潛力。