肝型和腦型肝豆狀核變性的臨床及MRI分析

趙鐵牛，練遠書，胡雪梅，譚文婷，鄧國宏，劉赫，胡曉飛*

作者單位：1.陸軍軍醫大學第一附屬醫院放射科，重慶400000；2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第924 醫院放射診斷科，桂林541002；3.中國人民解放軍聯勤保障部隊第924 醫院普外科，桂林541002；4.中國人民解放軍聯勤保障部隊第924 醫院超聲診斷科，桂林541002；5.陸軍軍醫大學第一附屬醫院感染科，重慶400000

肝豆狀核變性又稱Wilson 病(Wilson disease，WD)，是Wilson于1912年首次報道的一種常染色體隱性遺傳，銅元素代謝障礙性疾病，其致病基因是ATPase-Cu2+轉運β 多肽基因(ATP7B)，最常見的致病變異位點是Arg778Leu[1]。ATP7B基因突變導致銅離子代謝紊亂，引起合成銅藍蛋白數量的減少，并導致銅在肝、腦、角膜等器官內病理性沉積[2]。其常見的臨床表現包括進行性肝損害、神經精神障礙與角膜色素環(Kayer-Fleischer 環，K-F 環)等[3]。WD 患 者 根 據 首發臨床癥狀不同可分四種類型[4]：(1)腦型；(2)肝型；(3)其他類型(腎臟功能損害、骨肌損傷、溶血性貧血等)；(4)混合型。筆者通過對89例腦型和肝型WD患者的顱腦MRI圖像的影像學特點、血清銅及銅藍蛋白含量、眼底檢查結果進行回顧性總結分析，探討本病的腦部影像學表現、血清銅及銅藍蛋白含量、K-F環的陽性率與臨床分型的關系。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2009年至2019年陸軍軍醫大學第一附屬醫院經基因檢測確診為WD 的89 例患者，其中男47例，女42例，平均年齡(24.5±11.7)歲，發病年齡最大的57歲，最小的7歲。本研究經過本單位醫學倫理委員會批準(批件號：KY2020081)，免除受試者知情同意。納入標準：(1)基因檢測及實驗室血清學指標診斷明確；(2)符合“肝豆狀核變性的診斷與治療指南”臨床分型的標準[4]。排除標準：(1)患有其他顱腦病變患者或患有其他金屬代謝性疾病患者；(2)其他類型WD 患者；(3)混合型WD患者；(4)臨床資料不完整或檢查不全。89例患者按照臨床類型分為肝型45例，腦型44例。不同臨床類型的納入標準分別為：(1)肝型WD患者臨床表現：Ⅰ血清轉氨酶持續性地升高；Ⅱ急性或慢性肝炎；Ⅲ肝硬化；Ⅳ暴發性肝功能衰竭。(2)腦型WD患者臨床表現：Ⅰ帕金森癥；Ⅱ錐體外系運動障礙，表現為扭轉痙攣、舞蹈癥狀、四肢徐動、步態異常、共濟失調等。

1.2 方法

收集WD患者血清銅藍蛋白、血清銅離子濃度、眼底篩查及頭顱MRI檢查的結果。通過原子吸收分光光度計火焰法測定血清銅、銅藍蛋白濃度。通過裂隙燈檢查眼底。全部MRI 檢查均在Siemens Magnetom Spectra 3.0 T 磁共振上完成，患者仰臥位，采用8 通道頭顱線圈。掃描序列為快速自選回波序列，掃描范圍：顱底至顱頂。掃描參數：T1WI TR 37 ms，TE 5 ms；T2WI TR 6000 ms，TE 89 ms，層厚5 mm，層間距1 mm。根據SINHA 等對MRI 異常信號的量化評定標準[5]，在T2加權成像上，將WD的異常信號分為高、低、混雜信號三種，采用雙盲法，由2名影像科醫生分別對蒼白球、殼核、尾狀核、丘腦、中腦、橋腦、延髓、小腦的病變范圍及程度，選取病變最嚴重的層面進行評分，如意見不一由另一名高年資神經影像專家評估決定。各部位得分0 分為陰性，1～3 分為陽性。評分標準見表1、圖1～8。

1.3 統計學方法

兩型WD 患者的年齡、血清學指標、發病年齡、發病時長、MRI 評分采用t 檢驗比較。性別、K-F 環陽性率、異常信號出現比率比較用卡方檢驗。顱腦異常信號量化指標和臨床指標的相關性采用皮爾遜相關性分析。各項數據均應用軟件SPSS 25.0分析完成。

2 結果

2.1 不同臨床類型WD 患者臨床資料

兩型WD 患者K-F 環的陽性率無統計學差異(P＞0.05)；腦型WD 患者血清銅及銅藍蛋白的含量明顯低于肝型WD 患者(P＜0.001)，本組WD 患者中腦型比肝型發病年齡更早、且發病時長更長(P＜0.05)。其他指標差異均無統計學意義(表2)。

2.2 兩種臨床類型WD患者影像學特點

腦型WD患者腦部MRI除蒼白球、丘腦、小腦外其余各部位出現異常信號比率均高于肝型患者，差異有統計學意義(P＜0.05)(表3)。評分比較結果顯示兩型患者在蒼白球、丘腦的信號異常范圍評分差異并無統計學意義(P＞0.05)(表4)，而累積程度評分腦型患者明顯高于肝型患者(P＜0.05)；小腦區域兩型在信號異常范圍和累積程度分數差異無統計學意義(P＞0.05)(表4)。

表1 Wilson病患者腦部MRI的T2序列評分標準Tab.1 T2 sequence scoring criteria for brain MRI in WD patients

表2 兩型Wilson病患者的基本情況比較Tab.2 Comparison of basic conditions of patients with two types of WD patients

圖1 熊貓臉征：紅核對稱性低信號構成眼睛，側面的黑質網狀部的正常信號構成耳朵，上丘低信號構成嘴巴，猶如熊貓臉 圖2 雙側海馬回對稱性分布的皮層下稍高信號 圖3 雙側額葉對稱性分布皮層下高信號，右側頂葉皮層下高信號 圖4 雙側蒼白球、殼核、尾狀核及丘腦稍高信號，大致等于大腦皮質信號，評分1 圖5 雙側殼核高信號，高于皮質信號，低于腦室內水信號，評分2 圖6 雙側殼核高信號，大致等同于腦室內水信號，評分3 圖7 肝型患者，男，32歲，以乏力、納差、黃疸、腹痛癥狀就診，顱腦MRI檢查發現雙側丘腦對稱性小片狀稍高信號，蒼白球對稱性小片狀稍低信號 圖8 腦型患者，男，24 歲，以手足徐動、共濟失調、下肢肌張力減低、異常精神癥狀就診，顱腦MRI 檢查發現雙側蒼白球混雜信號，雙側丘腦、尾狀核及殼核對稱性片狀稍高、高信號Fig.1 ‘Face of giant panda’sign:The‘face of giant panda’sign is delineated by the relative hypointensity of the red nucleus(‘eyes of the panda’)in contrast to the hyperintensity of the superior colliculus(‘mouth of the panda’)and isointensity of reticular part of substantia nigra.Fig.2 Bilateral high signal intensity in the hippocampus.Fig.3 Bilateral high signal intensity in the frontal lobe and high signal intensity in right parietal lobe.Fig.4 Bilateral iso- to slightly hyperintense signal in the globus pallidus,dorsal caudate putamen,caudate nucleus and ganglia,roughly equal to signal in cerebral cortex,score 1.Fig.5 Bilateral hyperintense signal in the dorsal caudate putamen, higher than signal in cortical signal and lower than signal in intraventricular, score 2. Fig.6 Bilateral hyperintense signal in the dorsal caudate putamen,roughly equal to signal in intraventricular,score 3.Fig.7 A patients of liver type,male,32 years old,with fatigue,anorexia,jaundice,abdominal pain.MRI showed bilateral symmetry flake higher signal in ganglia and bilateral symmetry flake slightly lower signal in globus pallidus.Fig.8 Apatients of brain type, male, 24 years old, with hand and foot creep, ataxia, lower extremity muscle tension decreased and abnormal mental symptoms. MRI showed symmetry flake slightly hyperintense signal in dorsal caudate putamen,caudate nucleus and ganglia,and mixed signal intensity in globus pallidus.

表3 兩型Wilson病患者腦內各部位陽性人數比較Tab.3 Comparison of positive numbers in different parts of brain of two types of WD patients

2.3 患者臨床分型和影像學評分關系

不同臨床類型WD 患者臨床指標和MRI 指標的相關性結果顯示如表5：腦型WD 患者發病時長與腦部MRI 的T2 序列評分呈正相關。肝型WD 患者發病時長與腦部MRI 的T2 序列評分無相關性。兩型發病年齡及確診年齡與腦部MRI 的T2 序列評分無相關性。肝型、腦型WD 患者顱腦各部位T2 序列評分與發病時長無相關性（表6）。

3 討論

3.1 兩型WD患者臨床表現

WD患者發病年齡大多位于5～35歲[6]。有研究提出[7]以肝功能損害為首發癥狀的患者(多小于20歲)發病年齡低于以運動功能障礙癥狀起病的患者(30～40歲)。更多研究表明[8-9]腦型WD患者發病年齡要早于肝型患者。本組病例中WD腦型患者的平均發病年齡(20.84±9.786)低于肝型平均發病年齡(25.89±13.141)，兒童患者均為腦型，30 歲以上患者中76.4%(13例)為肝型，與既往研究結果一致。這可能是因為運動障礙癥狀及異常精神障礙、睡眠障礙和自主神經紊亂等[10]的臨床癥狀相對肝臟損傷的臨床癥狀更易被發現，而晚發型WD患者(＞30歲)腦中主要以銅離子沉積為主，對細胞造成的損傷輕微，因此神經和精神癥狀表現輕[11]。

WD 的發病機制是由于ATP7B 基因突變造成編碼蛋白錯誤的折疊，使得銅離子在肝臟、腦、角膜緣等組織器官中漸進性沉積[12-14]。本組研究中發現腦型WD 患者的血銅、銅藍蛋白平均含量(7.82±9.51，71.25±64.50)要明顯低于肝型患者(10.52±9.57，122.54±98.82)，筆者猜測這可能是因為腦型WD 患者血腦屏障破壞后，銅離子在腦部沉積導致血銅、銅藍蛋白含量進一步下降所致。有學者證實[15]合并肝細胞衰竭的患者腦代謝物(NAA、NAA/Cr 和NAA/Cho 比值)相對無此表現的患者顯著降低，提示肝功能衰竭先于并參與神經系統損傷，腦型WD 患者的腦內代謝物與肝型WD 患者相比明顯下降，從而證實了筆者觀點。

表4 兩型Wilson病患者MRI的T2序列評分比較分析（±s）Tab.4 Comparative analysis of MRI T2 sequence scoring in two types of WD patients（±s）

表4 兩型Wilson病患者MRI的T2序列評分比較分析（±s）Tab.4 Comparative analysis of MRI T2 sequence scoring in two types of WD patients（±s）

部位蒼白球殼核尾狀核丘腦中腦橋腦延髓小腦病變累及范圍評分受累程度評分肝型2.78±0.765 0.71±1.036 0.20±0.661 0.89±0.532 0.24±0.529 0.40±0.688 0.11±0.383 0.09±0.358腦型2.82±0.495 2.00±1.181 1.09±1.254 1.14±0.765 0.91±0.936 1.02±1.110 0.86±1.887 0.14±0.347 t值0.295 5.476 4.206 1.775 4.137 3.190 2.620 0.635 P值0.769＜0.001＜0.001 0.079＜0.001 0.002 0.010 0.527肝型1.27±0.618 0.60±0.863 0.13±0.405 0.91±0.596 0.22±0.471 0.31±0.514 0.11±0.383 0.11±0.487腦型1.84±0.834 1.43±0.846 0.68±0.800 1.45±0.975 0.75±0.751 0.61±0.655 0.39±0.579 0.14±0.347 t值3.697 4.589 4.094 3.179 3.980 2.427 2.650 0.281 P值＜0.001＜0.001＜0.001 0.002＜0.001 0.017 0.010 0.779

表5 腦內評分和發病年齡、確診時間、發病時長的相關性分析Tab.5 Correlation analysis of intracranial score and age,time of diagnosis and time of pathogenesis

銅沉積于角膜邊緣后，眼底檢查時可在角膜緣觀測棕黃色的K-F 環，這是診斷WD 的主要臨床證據之一。有學者[16]發現絕大部分腦型患者可檢測出K-F 環的存在，而以肝臟功能性損害為初始癥狀的肝型患者僅50%～60%檢出K-F 環。本組研究中腦型、肝型患者K-F 環的陽性率并無統計學差異。這可能是因為本組病例中患者發病時間短，可疑患者統計為陰性所致。

3.2 兩型WD患者MRI表現

少數學者認為銅在顱內廣泛均勻沉積分布[17]，但更多的研究[18]認為，銅在顱內并非均勻分布，而呈對稱性分布，本研究結果也佐證了此觀點。有研究證實WD 患者顱內病變MRI 序列中T2 序列的敏感度最高，為89.7%，T1 和FLAIR 序列的敏感度相對稍低，均為76.5%[19]，本研究以T2 序列作為兩型比較主要序列。由于銅最容易沉積在蒼白球和黑質中，在T2 序列大都顯示為對稱性低信號；其次為殼核、丘腦，以混雜性的信號為主，這是由于銅離子不均勻沉積造成的順磁性作用和組織水腫、膠質細胞增生共同作用的結果；尾狀核、腦干及小腦相對受累較輕，以組織水腫和膠質細胞增生為主，一般表現為高信號。

本研究中發現腦型WD 患者除了蒼白球、丘腦以外腦部各部位發病率均高于肝型患者；而兩型患者在蒼白球、丘腦的發病率、累積范圍相近，并無顯著差異，其原因在于蒼白球和丘腦是腦內最易受累的部位，因此兩型患者均可受累，但包括蒼白球和丘腦在內的各部位嚴重程度腦型患者均要高于肝型患者。兩型患者小腦的發病率、程度和范圍并無顯著差異，筆者猜測這主要是因為小腦相對其他部位不易受累，統計樣本量不足所致。本研究中同樣發現腦型WD患者發病時長與腦部MRI的T2序列范圍及程度總分有相關性；肝型WD 患者發病時長與腦部MRI的T2 序列范圍及程度總分無相關性；肝型、腦型WD患者顱腦各部位范圍及程度評分與發病時長無相關性。這就提示顱內病變嚴重程度有可能與血腦屏障的破壞程度、銅的沉積時間、細胞損傷的嚴重程度有關，但基于個體差異性，顱內病變的嚴重程度與臨床癥狀并非完全一致。

表6 兩型Wilson病患者各部位T2序列評分與發病時長的相關性分析Tab.6 Correlation analysis of T2 sequence scores and duration of onset in two types of WD patients

WD的顱腦MRI表現通常典型，但應與先天遺傳代謝性疾病造成的腦部病變、營養不良性腦病、多發性硬化和肝性腦病等[20]進行鑒別。有學者表示在顱腦MRI 表現中，“八字征”、“啄木鳥征”、“蝴蝶征”、中腦“大熊貓臉”征、“腦橋中央髓鞘溶解”等并不能作為WD 的特異性表現，只有基底節、丘腦和腦干同時出現信號異常才是WD 的特異性表現，有助于和上述疾病相鑒別[21]。本研究結果顯示5 例腦型患者表現為T1 對稱性高信號，這可能與錳及鐵等金屬沉積引起的順磁性相關[22]。

綜上所述，WD 腦型患者發病年齡低于肝型患者，血清中銅藍蛋白及銅離子濃度均低于肝型患者，兩者K-F環的發生率并無顯著性差異。同時累及基底節區和腦干是WD患者特征性影像表現。而腦型患者，其顱內異常信號比率、發病時長、以及顱內病變范圍和程度均高于肝型患者。以磁共振為基礎的量化分析可以在一定程度上[23]反映和評估WD 患者腦部的病理階段、范圍和程度，解釋臨床癥狀的發生，對臨床工作起到一定的指導和幫助。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。