急性冠狀動脈綜合征合并腎功能不全患者抗血小板治療致出血危險因素分析

張璐，張玉嬌，王謙，任樂，田會萍，董亞琳*（.西安交通大學第一附屬醫院藥學部，西安 7006；.陜西科技大學食品與生物工程學院，西安 700）

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊破裂，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征?？寡“逯委熓茿CS患者最重要的治療手段。雙聯抗血小板藥物阿司匹林和P2Y12 受體抑制劑是目前ACS 和/或經皮冠狀動脈介入治療術（percutaneous coronary intervention，PCI）術后預防血栓事件的基石[1-2]。研究表明，ACS 中合并腎功能不全的患者約占20%～40%，但在大型臨床試驗中，由于隨機對照的人數不足，針對這一患者群的雙聯抗血小板治療的安全性與有效性報道較少[3]。然而，腎功能障礙會導致動脈粥樣硬化加速，血栓形成風險增加，并且增加了使用抗血栓藥物不良反應的風險[4]。雙聯抗血小板藥物用于ACS 合并腎功能不全患者的PCI 術后的抗血小板治療，降低二次心肌梗死、卒中及心血管死亡事件發生的同時，其導致出血的不良反應仍不容忽視。本文旨在通過回顧性分析ACS 合并腎功能不全患者的臨床資料，探索與出血有關的危險因素，為預防和減少ACS 患者發生出血事件提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

調取2018年1月－2019年12月出院的ACS 合并腎功能不全[腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）＜90 mL/（min·1.73 m2）]的患者資料，所有患者均符合2018年美國心臟協會AHA/美國心臟病學會ACC STEMI 及NSTEACS 診斷與治療指南[5]。

入選患者的納入標準為：① ACS 成人患者（≥18 歲）；② 入院期間PCI 術后使用雙聯抗血小板藥物；③ 患者的GFR：≥30 mL/（min·1.73 m2）且＜90 mL/（min·1.73 m2）。排除標準為：① 近期（＜6 個月）手術、外傷史，出血性疾病史和腦血管疾病史，凝血功能異常，嚴重貧血和血小板減少癥以及未能控制的嚴重高血壓（收縮壓＞180 mmHg 和/或舒張壓＞110 mmHg）等影響出血發生的病史；② 血小板計數：＞450×109·L－1或＜100×109·L－1；③ 竇性停搏、高度房室傳導阻滯及對氯吡格雷、替格瑞洛及腺苷過敏者；④ 肝功能異常（丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸氨基轉移酶大于正常參考值3 倍）。

利用Excel 表格對病例內容包括患者年齡、性別、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、三酰甘油（TG）、GFR 的水平、抗血小板治療方案、劑量、治療周期及抗凝血藥物和質子泵抑制劑的使用情況等內容進行匯總，分析抗血小板治療后一個月內發生出血的危險因素。患者出院后，臨床藥師每周進行電話隨訪，收集患者用藥信息，對患者的出血情況進行記錄。

1.2 治療方法

患者行急診PCI 術前均給予負荷劑量的抗血小板藥物，即阿司匹林300 mg 聯合氯吡格雷300 mg 或阿司匹林300 mg 聯合替格瑞洛180 mg。術中給予靜脈注射肝素，術后給予阿司匹林100 mg qd 聯合氯吡格雷150 mg qd（104例，一個月后調整為75 mg）或阿司匹林100 mg qd 聯合替格瑞洛90 mg bid（97例，部分患者住院2 次以上，記為1例），療程為一個月。根據P2Y12 受體抑制劑的種類不同，將患者分為觀察組（替格瑞洛組）與對照組（氯吡格雷組）。

1.3 對于出血的定義

根據2011年出血學術研究會（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）制定了統一的出血分類標準，即BARC 出血定義，用于評估ACS 患者遠期預后[6]。出血類型共分為5 種類型。其中0 型為未出血；1 型為非活動性出血；2 型為任何明顯活動性出血；3 型為明顯活動性出血，血紅蛋白下降為3 ～5 g·dL－1，需要輸血的明顯出血（3a）；3 型為明顯活動性出血，血紅蛋白下降＞5 g·dL－1（3b），顱內出血（3c）；4型為冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）相關出血、48 h 內圍手術期的顱內出血、胸骨閉合后需再次手術來控制的出血、48 h 內輸全血或紅細胞≥5 U、24 h 內胸導管引流≥2 L；5 型為致命性出血。

1.4 統計學方法

采用Excel 收集資料并整理。采用SPSS 24.0 統計軟件分析。計數資料用χ2檢驗，采用 Logistic 回歸分析確立ACS 合并腎功能不全患者發生出血的獨立危險因素。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 出血組與非出血組患者基本特征比較

根據術后服用藥物治療過程中是否出血的情況分為非出血組133例，男114例，女19例；出血組68例，男58例，女10例。其中，出血組與非出血組患者相比，年齡（歲）、收縮壓（mmHg）、術前及術后血小板計數、術前白細胞計數及TG、GFR 等因素差異均具有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

2.2 不同P2Y12 受體抑制劑組間出血并發癥比較

根據PCI 術后應用P2Y12 受體抑制劑的品種不同分為替格瑞洛組與氯吡格雷組，兩組的出血率差異具有統計學意義（P＜0.05），結果見表2。

2.3 出血組與非出血組患者既往史、心血管事件高危因素比較

與非出血組相比，出血組中既往行CABG 者（13.24%vs0.75%）、心血管事件高危因素為高血脂者（42.65%vs20.30%）出血發生率較高，差異具有統計學意義（P＜0.05），結果見表3及表4。

2.4 出血相關的危險因素分析

以是否出血作為因變量，以年齡、收縮壓、GFR、P2Y12 受體抑制劑品種、CABG 手術史、高血脂、術前血小板計數、術前白細胞、術后血小板計數、TG 10 項（出血組與非出血組各因素相比，P＜0.05）可能與PCI 術后出血風險相關的影響因素為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，結果表明GFR ＜60 [ mL/（min·1.73 m2）]、高齡、收縮壓較高[（147±23.3）mmHg]、PCI 術后選擇替格瑞洛抗血小板治療及既往行CABG 手術史5 項因素為ACS 合并腎功能不全患者PCI 術后雙聯抗血小板治療出血發生率較高的危險因素，見表5。

3 討論

3.1 腎小球過濾降低與出血的關系

ACS 合并腎功能不全患者目前普遍存在，Anavekar 等[7]發現在14 527例急性心肌梗死患者中就有33.6%的患者合并慢性腎功能不全。腎功能不全導致ACS 患者與腎功能正常的ACS 患者相比，出血風險更高，預后更差，死亡率也相應升高。研究表明ACS 合并腎功能不全患者GFR 每下降5 mL/（min·1.73 m2），1年內主要心血管事件（MACE）發生率增加12%，死亡風險增加19%[8]。

3.2 年齡與出血的關系

表1中可見 ACS 合并腎功能不全患者中，出血組與非出血組患者的平均年齡相比，差異具有統計學意義（P＜0.05）。隨著患者年齡增大，血管壁彈力下降，小血管破裂出血概率增加，從而導致出血風險增加[9]。針對這類情況，在臨床中可以對患者進行CRUSADE 評分，評估高齡患者的出血風險，必要時可預防使用質子泵抑制劑，降低消化道出血事件的發生率。

表1 患者基本特征表Tab 1 Basic characteristics of patients

表2 不同P2Y12 受體抑制劑組間出血并發癥的比較Tab 2 Bleeding complications in different P2Y12 receptor inhibitor groups

表3 出血組與非出血組患者既往史比較[n(%)]Tab 3 Past history of patients in the bleeding group and the non-bleeding group [n(%)]

表4 出血組與非出血組患者心血管事件高危因素比較[n(%)]Tab 4 High-risk factors for cardiovascular events in the bleeding group and the non-bleeding group [n(%)]

表5 出血相關因素Logistic 回歸分析結果Tab 5 Logistic regression of bleeding related factors

3.3 收縮壓與出血的關系

從表1可以看出，出血組與非出血組的ACS合并慢性腎功能不全患者的平均收縮壓相比差異具有統計學意義（P＜0.05）。研究表明，高血壓是ACS 患者PCI 術后抗血小板治療發生出血的危險因素之一。高血壓會引起血管透明樣變性，血管脆性增大，血管重構，易致血管破裂出血[9]。另外，高血壓也是冠心病患者發生心血管事件的危險因素，因此，控制血壓平穩，不僅能夠減少心血管事件的發生，也能夠在抗血栓治療的過程中降低出血事件的發生率。

3.4 P2Y12 受體抑制劑的選擇

表2的結果表明，P2Y12 受體抑制劑的選擇不同，發生出血事件的概率不同。替格瑞洛組的出血率為47.72%，而氯吡格雷組僅為 21.15%。研究表明，氯吡格雷是當前應用最廣泛的 P2Y12 受體抑制劑之一，但是受基因多態性的影響，部分氯吡格雷為慢代謝基因型的患者在治療過程中仍會發生支架內血栓、再發心肌梗死等缺血事件。替格瑞洛為新一代的強效P2Y12 受體抑制劑，是各大指南首推的一線用藥，但會增加出血的概率，影響臨床獲益及患者的依從性[10]。PLATO 研究顯示，替格瑞洛并不增加主要出血的發生率，但非CABG 相關主要出血發生率（4.5%）高于氯吡格雷（3.8%），包括致命性顱內出血發生率（0.1%）高于氯吡格雷（0.01%）[11]。DISPERSE-2 研究發現在同時服用阿司匹林的條件下，替格瑞洛次要出血的發生率高于氯吡格雷[12]。針對上述情況，對于ACS 合并腎功能不全的患者而言，替格瑞洛仍然是首選，若GFR ＞15 mL/（min·1.73 m2），患者服用替格瑞洛發生出血且不能耐受時，根據2017年ESC P2Y12 受體抑制劑轉換國際專家共識建議[13]，出血風險增加仍是降低升級的最重要原因，可根據血小板功能檢測結果進行P2Y12 受體抑制劑的轉換，早期抗血小板降級可作為ACS 患者PCI 術后雙聯抗血小板替代治療方案。

3.5 CABG 手術史與出血的關系

研究表明患者在進行CABG 手術時需建立體外循環，而體外循環激活了機體內炎性反應、血液凝固等系統，促進炎癥介質、細胞因子、變性血漿蛋白及血管活性物質等的釋放[14]，增加了重要臟器組織及功能受損的風險，這也是存在CABG 手術史的患者，發生出血事件概率較高的原因之一。

此外單因素研究結果表明，高血脂、TG 升高均是導致患者雙抗治療期間發生出血的因素，這可能是由于血脂升高，導致血管通透性降低，血管壁脆弱，損傷增大，從而導致出血[15]；術前白細胞計數升高也是導致出血的危險因素之一，炎性反應能直接損害心肌細胞，降低心臟收縮功能；還能致全身血管擴張，增加毛細血管的滲透作用，從而增加出血的概率[16]。但多因素分析未得到證實，未來的研究將進一步擴大樣本，更深入研究上述因素與出血的關系。

3.6 小結

本研究存在一定的局限性。首先，它是一項回顧性研究，臨床數據的收集依賴于醫療記錄，若某些情況在醫療記錄中沒有注釋，可能會出現數據偏差。其次，病例來源于同一家醫院，樣本數量較少，樣本的代表性也受到影響，從而可能影響多變量Logistic 分析結果。

綜上所述，ACS 合并腎功能不全患者PCI 術后雙聯抗血小板治療時，合并高齡、收縮壓較高、腎功能不全程度高、既往CABG 手術史及抗血小板治療選擇替格瑞洛，均可能增加出血事件的發生率，因此合并上述危險因素之一的患者進行雙抗治療時更需謹慎。