康艾注射液聯合化療治療晚期非小細胞肺癌療效的Meta分析

周翔輝 閆志國 劉文攀 倪昌國

【摘要】 目的：評價康艾注射液聯合化療治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的療效。方法：計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane library等中英文數據庫近10年有關康艾注射液聯合化療治療晚期NSCLC的隨機對照試驗。文獻質量進行評價后對符合標準的文獻予以納入，提取研究結果等相應指標，用RevMan5.0軟件對治療總有效率、治療后KPS評分、骨髓抑制發生情況、胃腸道反應發生率等指標進行Meta分析。結果：共納入16篇文獻，1 223例患者納入研究，康艾注射液聯合化療組在總有效率[RR=1.44，95%CI（1.26，1.65），P<0.01]、KPS評分改善情況[RR=0.56，95%CI（0.02，1.09），P<0.01]和減輕胃腸道反應[RR=0.62，95%CI（0.53，0.72），P<0.01]方面優于單純化療組;在減輕骨髓抑制方面的亞組分析顯示，對于減輕Ⅰ°～Ⅱ°骨髓抑制，聯合組和單純化療組效果相當，差異無統計學意義[RR=0.83，95%CI（0.69，1.00），P=0.05]，但在減輕Ⅲ°～Ⅳ°骨髓抑制上，聯合組明顯優于單純化療組[RR=0.40，95%CI（0.26，0.62），P<0.01]，并且最終亞組合并效應為聯合組優于單純化療組[RR=0.70，95%CI（0.59，0.83），P<0.01]。結論：康艾注射液聯合化療治療晚期NSCLC有一定增效、減毒、減輕不良反應的作用，但由于所納入文獻質量均為小樣本、單中心研究，可能存在一定偏倚，尚需更多多中心隨機對照試驗進一步證實。

【關鍵詞】 康艾注射液 化療 晚期非小細胞肺癌

[Abstract] Objective： To evaluate the efficacy of Kangai injection combined with chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： The databases like CNKI， Wangfang， VIP， CBM， PubMed， Embase and Cochrane library for RCT about the treatment of Kangai Injection combined with chemotherapy for advanced NSCLC were searched. After the evaluation of the quality of the literatures， the literatures meeting the standards were included， and the corresponding indicators such as the research results were extracted. The total effective rate， KPS score after treatment， incidence of myelosuppression， incidence of gastrointestinal reactions and other indicators were meta analyzed by revman5.0 software. Result： 16 studies and 1 223 patients were absorbed into this article. Kangai Injection combined chemotherapy group in the total effective rate[RR=1.44， 95%CI（1.26， 1.65）， P<0.01]， KPS improvement [RR=0.56， 95%CI（0.02， 1.09）， P<0.01] and reducing the gastrointestinal reaction [RR=0.62， 95%CI（0.53， 0.72）， P<0.01] was better than pure chemotherapy group. The subgroup analysis of reducing the bone marrow suppression showed： for reducing the Ⅰ°-Ⅱ° bone marrow suppression， there was no statistically significant difference in these two groups [RR=0.83， 95%CI（0.69， 1.00）， P=0.05]; but in reducing the Ⅲ°-Ⅳ° marrow suppression， Kangai Injection combined chemotherapy group is better than pure chemotherapy group [RR=0.40， 95%CI（0.26， 0.62）， P<0.01]， in total effect， the experimental group was better than the control group [RR=0.70， 95%CI（0.59， 0.83）， P<0.01]. Conclusion： Kangai Injection combined chemotherapy for advanced NSCLC can increase curative effect and reduce the toxicity of chemotherapy， however quality are included in the literature are based on small samples， single-center study，we meed more polycentric study to prove further.

[Key words] Kangai Injection Chemotherapy Advanced non-small cell lung cancer

原發性肺癌是指起源于支氣管黏膜上皮的惡性腫瘤，肺癌已成為全球發病率和死亡率均第一的惡性腫瘤，從我國近年來城鄉前10位惡性腫瘤構成來看，肺癌已超過肝癌成為我國首位惡性腫瘤，嚴重威脅國民健康[1]。根據其組織病理學類型不同，肺癌又可分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）及非小細胞肺癌（small cell lung cancer，NSCLC）。在我國以NSCLC更為常見，約占85%[2]。根據美國國立癌癥綜合網絡（NCCN）關于NSCLC的指南指出：許多NSCLC患者一經診斷即為中晚期，部分甚至出現多處遠處轉移等，喪失手術機會[3]。治療晚期NSCLC強調以全身治療為主的綜合治療，而化療作為晚期肺癌的重要治療手段，在患者預期壽命的延長，提高和改善生活質量，延緩疾病進展等方面起著重要作用，常用方案為含鉑的經典雙藥聯合方案[4]。然而化療對人體免疫系統、骨髓造血系統有較明顯的抑制作用，且不良反應明顯，嚴重影響疾病的治療和患者的生活質量[5]。康艾注射液是由黃芪、人參、苦參提取物組成的復方中成藥制劑，在增強晚期NSCLC患者機體免疫力、減輕化療不良反應和骨髓移植方面有著一定作用[6]。隨即不少關于康艾注射液聯合化療治療晚期NSCLC的研究大量展開，本文通過對有關研究進行檢索，通過Meta分析以證實其療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane library等中英文數據庫2009年至今有關康艾注射液聯合化療治療晚期NSCLC的隨機對照試驗，語種包括中文和英文。中文檢索詞為“康艾注射液聯合化療，晚期非小細胞肺癌”英文檢索詞為“Kangai injection combined with chemotherapy，advanced non-small cell lung cancer，advanced NSCLC”。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象，均為經病理組織學或細胞學明確診斷為Ⅲ～Ⅳ的NSCLC，具體性別、年齡、種族均不限;（2）研究類型，隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法，基線需一致具有可比性;（3）干預措施，試驗組采用康艾注射液聯合化療，對照組僅采用化療，無論化療方案;（4）觀察指標：①采用WHO公布的實體瘤療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（NC）、疾病進展（PD），總體有效=CR+PR;②以Karnofsky評分標準作為生活質量評定標準，其中經治療后KPS提高≥10分為改善，KPS減小>10分為惡化，KPS增減<10分為穩定;③骨髓抑制發生情況（Ⅰ°～Ⅳ°）;④胃腸道不良反應發生情況為至少包含上述一種指標。排除標準：（1）2009年以前的研究;（2）數據不詳盡，難以進行Meta;（3）除中英文以外的其他文獻;（4）動物實驗。

1.3 資料提取與質量評價 由兩位研究者按照納入與排除標準進行資料的提取，如遇分歧時由第三位研究者進行判定，提取的資料包括語種、文獻題目、作者、年份、隨機方法、盲法應用、研究對象納入與排除標準、干預措施、觀察指標等。文獻的質量評價采用改良Jadad評分表進行評價，其中包括隨機化方法恰當與否（恰當2分，不詳1分，不當0分），是否分配隱藏（采用2分，不清楚1分，未采用0分），是否應用盲法（應用2分，不詳1分，未應用0分），是否描述退出研究或失訪人數及原因（描述1分，未描述0分）。

1.4 統計處理 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.0軟件進行Meta分析，采用字2檢驗進行各研究間的異質性檢驗，當I2>50%時提示各研究存在明顯異質性，采用隨機效應模型;當I2<50%提示各研究異質性不明顯，采用固定效應模型。計量資料采用加權均數差（WMD）或標準化均數差（SMD）進行統計分析，而對計數資料則采用相對危險度（RR）或比值比（OR），并計算95%可信區間（95%CI）。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 經過計算機檢索出156篇文獻，通過閱讀標題和摘要初步篩選出38篇文獻，對其進行進一步深入閱讀進行排除，最終納入16篇文獻。

2.2 文獻基本資料的提取和質量評價結果 在所納入的16篇文獻中均采用隨機化原則，其中2篇采用隨機數字表法，其余隨機方法不詳。所有研究兩組基線一致，具有可比性，所有文獻盲法應用不詳。基本資料及質量評價結果見表1、2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 聯合治療總有效率 16篇文獻[7-22]均對康艾注射液聯合化療治療晚期NSCLC的總有效率進行了報道，各研究的異質性小（P=0.67，I2=0），采用固定效應模型。Meta分析結果表明試驗組總體有效率高于對照組，兩組差異有統計學意義[RR=1.44，95%CI（1.26，1.65），P<0.01]，聯合康艾治療組能提高總體療效。見圖1。

2.3.2 治療后KPS評分改善情況比較 10篇文獻[8，10-11，15-21]對治療后KPS評分改善情況進行了報道，KPS評分提高>10分即認為KPS得到改善，各研究的異質性小（P=0.21，I2=25%），采用固定效應模型。Meta分析結果表明試驗組治療后KPS評分改善率高于對照組，兩組差異有統計學意義[RR=0.56，95%CI（0.46，0.68），P<0.01]，聯合康艾試驗組能改善患者KPS評分，提高患者生活質量。見圖2。

2.3.3 患者骨髓抑制發生率的亞組分析 8篇文獻[7-8，10，12，15，17-18，20]對治療后Ⅰ°～Ⅱ°和Ⅲ°～Ⅳ°骨髓抑制發生情況進行了報道，各研究的異質性中等（P=0.04，I2=42%），采用固定效應模型，Ⅰ°～Ⅳ°骨髓抑制總體發生率試驗組低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.70，95%CI（0.59，0.83），P<0.01]。按Ⅰ°～Ⅱ°和Ⅲ°～Ⅳ°骨髓抑制進行兩個亞組分析，亞組Meta分析顯示試驗組和對照組Ⅰ°～Ⅱ°骨髓抑制發生率一致，差異無統計學意義[RR=0.83，95%CI（0.69，1.00），P=0.05];而Ⅲ°～Ⅳ°骨髓抑制試驗組明顯低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.40，95%CI（0.26，0.62），P<0.01]，提示化療聯合康艾能有效降低嚴重骨髓抑制的發生率，但同樣有一定程度會發生輕微骨髓抑制。見圖3。

2.3.4 兩組胃腸道不良反應發生率的比較 13篇文獻[7-10，12，14-21]對兩組胃腸道不良反應發生情況進行了報道，各研究的異質性小（P=0.38，I2=7%），采用固定效應模型。Meta分析結果表明試驗組胃腸道不良反應發生率低于對照組，兩組差異有統計學意義[RR=0.62，95%CI（0.53，0.72），P<0.01]，聯合康艾治療能減輕化療對患者胃腸道的不良反應。見圖4。

2.3.5 發表偏倚 以總有效率做漏斗圖，漏斗圖散點左右基本對稱，表明發表偏倚較小。見圖5。

3 討論

含鉑的雙藥化療方案為晚期NSCLC的有效治療手段，可將患者2年生存率提升到10%左右[23]，但由于化療缺乏組織特異性，對腫瘤組織和正常組織均有殺傷作用，在殺滅腫瘤的同時也會產生免疫抑制、骨髓抑制、胃腸道反應等一系列不良反應，降低患者的治療效果、生活質量和依從性，療效受到一定限制[24-25]。人參、黃芪、苦參為康艾注射液的主要成分，中醫理論認為，人參性微溫，能益氣固脫、大補元氣，其有效成分人參皂苷、人參揮發油均有一定抗腫瘤作用，而黃芪能補氣升陽、益氣固表，苦參則清熱燥濕、滋陰養陰，三者合用具有協同作用，是許多抗腫瘤藥的增敏藥和減毒藥。不少現代藥理學研究也證實了其抗腫瘤活性，例如明海霞等[26]研究表明黃芪多糖能提高肺癌小鼠體內多種免疫增強細胞因子的水平，增強免疫力，童明傳等[27]證明人參皂苷能減低乳腺癌小鼠模型中VEGF的水平，從而一定程度上能發揮抑制腫瘤血管生成功效。

本研究通過對康艾注射液聯合化療治療晚期NSCLC的相關研究結果進行Meta分析，結果表明康艾聯合化療能提高化療總體治療有效率，改善患者KPS評分，即提高患生活質量，起到一定增效作用。并且化療聯合康艾后能明顯降低患者中重度骨髓抑制和胃腸道不良反應發生率，增加患者舒適度和治療依從性，起一定減毒功效，與前述理論及研究相符合。但對于輕度骨髓抑制的發生，康艾聯合化療和單純化療并無明顯差別，表明聯合治療仍有一定程度輕微骨髓抑制的發生。然而本研究所納入文獻均為小樣本、單中心文獻，方法學水平不高，各研究存在一定的異質性，雖然漏斗圖基本對稱，但仍呈現一定的不對稱性，可能存在一定的發表偏倚。所以為了進一步證實康艾注射液聯合化療治療晚期NSCLC的增效減毒療效和具體機制，仍需通過更多多中心、大樣本、高質量的隨機對照研究和基礎研究來進一步闡明。

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（收稿日期：2020-03-10） （本文編輯：周亞杰）