HPV感染患者應(yīng)用膦甲酸鈉聯(lián)合干擾素治療對(duì)其臨床療效與HPV轉(zhuǎn)陰率的影響

徐翌萍

【摘要】 目的：探討HPV感染患者應(yīng)用膦甲酸鈉聯(lián)合干擾素治療對(duì)其臨床療效與HPV轉(zhuǎn)陰率的影響。方法：選取2017年7月-2019年7月本院收治的HPV感染患者78例。根據(jù)使用藥物的不同分為對(duì)照組和研究組，每組39例。對(duì)照組應(yīng)用干擾素治療，研究組應(yīng)用膦甲酸鈉聯(lián)合干擾素治療。比較兩組臨床療效、宮頸炎評(píng)分、HPV轉(zhuǎn)陰率、HR-HPV病毒載量。結(jié)果：研究組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組子宮頸炎評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組HPV轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組HR-HPV病毒載量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：對(duì)HPV感染患者治療過(guò)程當(dāng)中，膦甲酸鈉聯(lián)合干擾素治療不僅可以提高臨床療效，還可以提高HPV轉(zhuǎn)陰率，幫助患者盡快恢復(fù)，臨床上應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 HPV感染 膦甲酸鈉 干擾素 HPV轉(zhuǎn)陰率

[Abstract] Objective： To explore the effect of Foscarnet Sodium combined with Interferon on the clinical efficacy and the rate of HPV negative conversion in patients with HPV infection. Method： A total of 78 patients with HPV infection admitted to our hospital from July 2017 to July 2019 were selected. The patients were divided into control group and study group according to the different use of drugs， 39 cases in each group. The control group was treated with Interferon， and the study group was treated with Foscarnet Sodium combined with Interferon. Clinical efficacy， cervicitis score， HPV negative conversion rate and HR-HPV viral load were compared between the two groups. Result： The clinical efficacy of the study group was better than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the score of cervicitis in the study group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The HPV conversion rate in the study group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， HR-HPV viral load in the study group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： During the treatment of HPV infected patients， Foscarnet Sodium combined with Interferon therapy can not only improve the clinical efficacy， but also improve the negative conversion rate of HPV to help patients recover as soon as possible， which should be further promoted and applied in clinical practice.

[Key words] HPV infection Foscarnet Sodium Interferon Negative conversion rate of HPV

人乳頭瘤病毒（human papilloma virus， HPV）特異性較高，在動(dòng)物和人類身體中具有廣泛的分布，屬于嗜上皮性病毒，對(duì)于人類的黏膜上皮細(xì)胞具有一定的特嗜性，患者被感染后，會(huì)引起多種惡性增殖性疾病發(fā)生[1]。子宮頸類疾病主要是指子宮頸損傷、子宮頸炎癥、子宮頸癌等宮頸區(qū)域中產(chǎn)生的病變，屬于女性中最為常見疾病之一[2]。隨著近幾年生活水平的提高和加快、環(huán)境惡化、飲食習(xí)慣改變等導(dǎo)致患子宮頸癌的概率不斷提高，逐漸呈現(xiàn)年輕化[3-4]。干擾素屬于治療HPV的常見藥物之一，雖然治療效果比較明顯，但是最終的療效并不理想，膦甲酸鈉屬于新型的廣譜抗病毒藥，所以在本次研究中，為更好治療HPV，應(yīng)用膦甲酸鈉聯(lián)合干擾素治療，可以有效提高HPV轉(zhuǎn)陰率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月-2019年7月本院收治的HPV感染患者78例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①?zèng)]有參與其他放射性治療;②通過(guò)組織病理活檢、陰道鏡、TCT確診為HPV感染;③宮頸炎的指標(biāo)評(píng)分超過(guò)2分;④患者有性生活，在實(shí)施陰道鏡的檢查時(shí)有中等或者中等以上子宮頸柱狀上皮異位;⑤HPV檢測(cè)結(jié)果呈現(xiàn)陽(yáng)性，并且時(shí)間超過(guò)2年;⑥陰道鏡進(jìn)行檢查時(shí)顯示有中度或者以上的子宮頸糜爛。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診為子宮頸癌或者子宮頸上皮內(nèi)瘤變者;②有衣原體、真菌及人型支原體、陰道細(xì)菌等病原體感染病史;③伴有基礎(chǔ)性疾病、重要臟器損傷、過(guò)敏體質(zhì)等需要長(zhǎng)時(shí)間服藥;④患有精神病;⑤患有較為嚴(yán)重的心腦血管疾病;⑥在哺乳期、妊娠期者;⑦不能積極配合此研究的人群。根據(jù)使用藥物的不同分為對(duì)照組和研究組，每組39例。所有患者知曉本次研究并自愿參與，此次研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 實(shí)施重組人干擾素α-2b栓[安徽安科生物工程（集團(tuán)）股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020103，10萬(wàn)IU/粒]治療，在月經(jīng)結(jié)束后的第3天開始使用，每天晚上睡前將一粒干擾素放置到陰道的最深處，隔天使用一次，月經(jīng)期暫時(shí)不使用，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.2 研究組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用膦甲酸鈉（海南愛科制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066068，100 mL︰膦甲酸鈉2.4 g與氯化鈉0.9 g），選取0.3 g對(duì)患者實(shí)施注射治療，1次/d，連續(xù)治療2周為一個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)月，治療期間應(yīng)該囑咐患者減少性生活。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 比較兩組臨床療效 療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下，痊愈：治療后患者的臨床體征、癥狀已經(jīng)消失，HPV檢查顯示為陰性，子宮頸柱狀上皮外移面消失;有效：治療后體征和癥狀逐漸消失，HPV檢查顯示為陰性，子宮頸柱狀上皮外移面縮小超過(guò)75%;一般：治療后臨床體征和癥狀有較為明顯的緩解，子宮頸柱狀上皮外移面縮小范圍低于50%;無(wú)效：治療后患者的特征和癥狀并沒(méi)有改善甚至還有些加重，子宮頸柱狀上皮外移面沒(méi)有任何的改變，實(shí)施HPV檢查顯示為陽(yáng)性。總有效率=（痊愈例數(shù)+一般例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 比較兩組患者子宮頸炎評(píng)分 使用的是積分制，最終得分越高說(shuō)明病情越為嚴(yán)重。標(biāo)準(zhǔn)為：（1）使用棉簽擦拭子宮頸管會(huì)導(dǎo)致子宮頸管中出血可以記做1分;（2）在子宮頸管棉簽擦拭標(biāo)本中或者子宮頸管上，可以看到黏液膿性或者膿性的分泌物，記做1分;（3）子宮頸管分泌物涂片實(shí)施革蘭染色可以看到多形核白細(xì)胞增多，記做1分;（4）白帶出現(xiàn)異常（陰道分泌物濕片檢查白細(xì)胞超過(guò)10/高倍視野），記做1分。將最終的分值相加。

1.3.3 比較兩組HPV轉(zhuǎn)陰率 治療3個(gè)月后，對(duì)HPV進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)的有：HPV58、56、52、45、33、31、18、16等。當(dāng)所有的高危型的結(jié)果均是陰性時(shí)可以斷定病情轉(zhuǎn)陰。

1.3.4 兩組HR-HPV病毒載量 依賴于分子生物學(xué)技術(shù)手段對(duì)HPVDNA進(jìn)行檢測(cè)，包括核酸雜交和PCR方法等，根據(jù)具體的方法，可以對(duì)HPV進(jìn)行定量檢測(cè)和分型檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組39例，年齡24～44歲，平均（33.6±2.4）歲;孕次1～2次，平均（1.5±0.2）次;流產(chǎn)0～2次，平均（1.6±0.1）次。研究組39例，年齡25～43歲，平均（33.4±2.3）歲;孕次1～3次，平均（1.6±0.3）次;流產(chǎn)1～3次，平均（1.6±0.2）次。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 研究組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.321，P<0.05），見表1。

2.3 兩組患者治療前后子宮頸炎評(píng)分比較 治療后，研究組子宮頸炎評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組HPV轉(zhuǎn)陰率比較 研究組HPV轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.894，P<0.05），見表3。

2.5 兩組HR-HPV病毒載量比較 治療后，研究組HR-HPV病毒載量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.165，P<0.05），見表4。

3 討論

子宮頸炎在女性中屬于常見疾病之一，導(dǎo)致發(fā)病的病原體為生殖衣原體、淋菌衣原體、一般細(xì)菌、其他支原體等[4]。存在的形式有很多種，容易發(fā)病的主要是子宮頸柱狀上皮異位，會(huì)帶給女性生活上的困擾[5]。子宮頸炎的發(fā)生和女性患者日常生活習(xí)慣等有一定的關(guān)系，比如人工刮宮或者自然流產(chǎn)、分娩損傷、不良生活史等都會(huì)導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生[6]。同時(shí)使用化學(xué)性刺激物質(zhì)對(duì)陰道沖洗或者將栓劑放置到陰道中、陰道存在異物都會(huì)出現(xiàn)感染進(jìn)一步形成宮頸炎[7]。子宮頸炎和HPV感染之間有多重聯(lián)系，同時(shí)感染的因素和患者的日常生活、體質(zhì)也有關(guān)聯(lián)性。在圍絕經(jīng)期時(shí)感染率會(huì)明顯增高，所以在這個(gè)時(shí)期的女性雌性激素水平會(huì)產(chǎn)生變化，同時(shí)免疫功能也會(huì)下降，導(dǎo)致HPV感染率不斷的增高[8]。感染HPV和生活環(huán)境有關(guān)，職業(yè)女性的生活范圍比較復(fù)雜和廣泛，所以可能在污染環(huán)境中感染HPV。流產(chǎn)或者意外懷孕的女性會(huì)對(duì)身體造成傷害，在手術(shù)或者分娩中可能會(huì)發(fā)生感染，提高HPV的感染率[9]。患有子宮頸炎的患者陰道清潔度越差、病變細(xì)胞的等級(jí)較高，所以導(dǎo)致子宮頸柱狀上皮發(fā)生嚴(yán)重感染的概率也會(huì)有所升高[10]。在生活中女性要注意對(duì)自身的保護(hù)和清潔，避免受到病毒的感染等[11]。

干擾素在臨床中有廣譜抗病毒的作用，其機(jī)制是經(jīng)過(guò)干擾素同靶細(xì)胞表面干擾素受體結(jié)合，促使靶細(xì)胞中的2-5（A）合成酶、蛋白激酶PKR、MX蛋白等抗病毒蛋白，抑制病毒核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，阻止病毒蛋白質(zhì)合成，所以在治療HPV感染時(shí)要使用干擾素進(jìn)行治療[12]。同時(shí)這種藥物具有調(diào)節(jié)宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，改變腫瘤細(xì)胞和宿主之間的關(guān)系[13]。干擾素還可以提高患者自身的免疫力，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能。干擾素還可以降低細(xì)胞色素酶的活性，改變部分酶的活性，和其他具有中樞作用的藥物共同使用時(shí)，可能產(chǎn)生相互的作用，對(duì)感染子宮頸炎患者實(shí)施治療過(guò)程中，可以調(diào)節(jié)身體中的孕酮水平，還可以幫助陰道組織恢復(fù)和再生，進(jìn)而加快身體的恢復(fù)[14]。

膦甲酸鈉也是治療HPV感染中常見藥物，屬于合成的非核苷抗病毒藥，有效避免病毒DNA聚合酶，病毒DNA聚合酶和膦甲酸鈉的焦磷酸結(jié)合點(diǎn)結(jié)合之后會(huì)形成較為穩(wěn)定但是很弱的核苷單磷酸鹽中間物[15]。減少HPV-DNA病毒復(fù)制，減少皰疹病毒的復(fù)制，提高宿主對(duì)HPV的防御，抑制AIDS病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、抑制病毒DNA聚合酶等[16]。膦甲酸鈉同時(shí)也是較為有效的廣譜抗病毒藥，在臨床中一般會(huì)用在病毒導(dǎo)致的黏膜感染、皮膚感染、HPV感染、人類免疫缺陷病毒中，并且這種藥物還可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)幫助患者的身體增加免疫防護(hù)等[17]。

干擾素聯(lián)合膦甲酸鈉治療HPV感染患者中，可以全面地對(duì)不同感染亞型進(jìn)行抵抗，并且膦甲酸鈉不需要被病毒和細(xì)胞激酶激活就可以在DNA聚合酶的焦膦酸結(jié)合部位產(chǎn)生抗病毒等作用，促使對(duì)藥物更加的敏感，藥物的活性也會(huì)隨之增加，在對(duì)抗HPV感染中具有一定的優(yōu)勢(shì)，并且效果更好。但是共同治療的機(jī)制還需要進(jìn)一步的探討[18]。

研究組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，HPV轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;干擾素和膦甲酸鈉聯(lián)合治療后可以對(duì)HPV病毒感染更加的有效，提高藥物的活性，這是因?yàn)楦蓴_素作為高活性和多功能的蛋白，這種藥物可以調(diào)節(jié)HPV感染患者的免疫功能還可以有效的抗病毒，其在病變位置或者靠近病變位置會(huì)產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制感染細(xì)胞的繁殖，阻斷病原病毒的復(fù)制，幫助免疫細(xì)胞殺傷病毒，減少子宮頸分泌物，降低細(xì)胞毒作用，快速愈合子宮等。膦甲酸鈉具有抑制特異性在病毒DNA的復(fù)制，抗病毒的活性較為明顯。在使用膦甲酸鈉時(shí)不需要激活其他的激活酶，菌株對(duì)這種藥物也較為敏感，所以HPV轉(zhuǎn)陰率和療效有明顯的提高，同時(shí)也從側(cè)面反映出兩種藥物可以幫助感染的患者盡快恢復(fù)之前的狀態(tài)[19-20]。

研究組子宮頸炎評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），從這項(xiàng)研究結(jié)果中筆者可以發(fā)現(xiàn)，干擾素聯(lián)合膦甲酸鈉可以改善感染的程度，同時(shí)還可以降低炎癥反應(yīng)，保障了聯(lián)合用藥帶來(lái)的效果。治療后，研究組HR-HPV病毒載量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這項(xiàng)研究結(jié)果也可以證明聯(lián)合使用藥物的優(yōu)勢(shì)，干擾素和膦甲酸鈉均有提高患者免疫力，阻止病毒蛋白質(zhì)合成，所以病毒載量的有效率會(huì)有明顯的提高。

綜上所述，對(duì)HPV感染患者治療過(guò)程當(dāng)中，膦甲酸鈉聯(lián)合干擾素治療不僅可以提高臨床療效，還可以提高HPV轉(zhuǎn)陰率，幫助患者盡快恢復(fù)，臨床上應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]趙欣.高危HPV持續(xù)感染與宮頸病變級(jí)別的關(guān)系及治療前后的清除狀況研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2019，16（4）：87-90.

[2] Vonsky M S，Runov A L，Gordeychuk I V，et al.Therapeutic Vaccines Against Human Papilloma Viruses： Achievements and Prospects[J].Biochemistry （Moscow），2019，84（7）：800-816.

[3]溫海燕，宋金春.膦甲酸鈉臨床聯(lián)合用藥的研究概況[J].中國(guó)感染控制雜志，2019，18（1）：89-92.

[4] Alicja P S，Kiczmer P，Strzelczyk J K，et al.Impact of HPV infection on gene expression and methylation in oral cancer patients[J].Journal of Medical Microbiology，2019，68（3）：440-445.

[5]夏玉潔，王寶晨，薛鳳霞.《2015年美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心關(guān)于宮頸炎癥的診治規(guī)范》解讀[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2015，34（6）：501-502.

[6] Moreno-Acosta P，Mónica M，Morales N，et al.Abstract 4328： hTERT protein expression， hTERT methylation and HPV infection in uterine cervical cancer[J].Cancer Research，2018，78（13）：4328.

[7]韓欽，郭紅燕，耿力.宮頸癌機(jī)會(huì)性篩查人群中高危型HPV感染狀況及其與宮頸病變關(guān)系的研究[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2018，34（3）：194-197.

[8] María D L M，Sofía L， Vianey G，et al.HPV-16 Infection Is Associated with a High Content of CD39 and CD73 Ectonucleotidases in Cervical Samples from Patients with CIN-1[J].Mediators of Inflammation，2019，6：1-13.

[9]李明珠，沈丹華，李靜然，等.女性下生殖道肛門HPV感染相關(guān)病變的研究進(jìn)展[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2019，54（5）：358-360.

[10] Argyri E，Tsimplaki E，Papatheodorou D，et al.Recent Trends in HPV Infection and Type Distribution in Greece[J].Anticancer Research，2018，38（5）：3079-3084.

[11]趙爽，趙雪蓮，胡尚英，等.漢族和蒙古族女性HPV感染率及型別分布的差異分析[J].中華流行病學(xué)雜志，2019，40（11）：1439-1444.

[12]張雪芳，何鑫，黃文陽(yáng)，等.中國(guó)女性宮頸高危型HPV感染與陰道微生態(tài)關(guān)系的Meta分析[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，39（6）：841-848.

[13]楊紫汐，龍文波，陳明，等.2466例高危型人乳頭瘤病毒亞型的感染和分布研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2018，47（36）：87-90.

[14]黃翀，劉智慧，羅素坤，等.輔助性Th17細(xì)胞在HPV感染宮頸病變患者外周血的比例及臨床意義[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2019，29（14）：2207-2211.

[15]劉會(huì)敏，陳玲靈，王淑麗，等.血清INF-ε和CRP與宮頸病變HPV感染的相關(guān)性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2019，29（1）：124-127.

[16]賈利平，劉玉珠，周小飛，等.重組人干擾素α-2b聯(lián)合保婦康栓對(duì)HPV感染患者的治療效果[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2019，29（5）：749-752.

[17]張濤紅，王麗莎，安瑞芳，等.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科門診女性高危HPV感染情況[J].中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2019，36（1）：78-80.

[18]楊育英，朱少美，劉集鴻，等.惠州地區(qū)女性體檢人群中HPV感染情況調(diào)查[J].中國(guó)抗生素雜志，2019，44（1）：146-150.

[19]韓一栩，劉玉珠，陳琨.高危HPV感染老年患者的陰道菌群分布研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2018，28（5）：764-767.

[20]何娟，黃林，孫奇，等.高危型人HPV感染與前列腺癌的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2019，35（2）：77-79.

（收稿日期：2020-05-19） （本文編輯：姬思雨）