臍尿管癌46例預后分析

王茂宇，陳 銳，曾蜀雄，張 晨，應毅蝶，高紅亮，張振聲，許傳亮

(海軍軍醫大學附屬長海醫院泌尿外科，上海 200433)

臍尿管癌是罕見的惡性腫瘤，在膀胱惡性腫瘤中發病率不足1%[1]。因其發病率低，目前國內研究多為個案或病例報道[2-3]，鮮有關于疾病預后因素的研究。本文回顧性分析了46例臍尿管癌患者的病例資料，探討臍尿管癌的臨床特點以及預后影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2001年9月20日至2019年12月31日海軍軍醫大學附屬長海醫院收治的46例接受手術治療的臍尿管癌患者的病例資料，均經病理診斷證實為臍尿管癌。分期采用Shelton分期。Ⅰ期，腫瘤局限于臍尿管黏膜層；Ⅱ期，腫瘤浸潤生長但局限于臍尿管；ⅢA期，侵犯膀胱；ⅢB期，侵犯腹壁；ⅢC期，侵犯腹膜；ⅢD期，侵犯腹腔其他臟器；ⅣA期，局部淋巴結轉移；ⅣB期，遠處轉移。隨訪方式為門診或者電話隨訪，隨訪時間從第1例患者接受手術治療開始至2020年6月15日結束。研究的主要終點事件為總生存期(overall survival，OS)，即患者接受手術時間起至任何原因死亡或者為末次隨訪時間。

1.2 治療方法

1.2.1手術治療46例患者均接受手術治療，28例患者接受膀胱部分切除+臍尿管切除術，其中5例患者腹腔鏡下完成手術，2例患者術前影像學診斷淋巴結轉移可能同時行雙側盆腔淋巴結清掃；10例接受擴大膀胱部分切除術；5例采用根治性膀胱全切+尿流改道；3例行經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)的患者，因初診時考慮膀胱尿路上皮癌，術后病理回報確診為臍尿管癌。3例接受TURBT的術后確診患者，1例因基礎疾病伴發高鉀血癥死亡，1例術后1個月行擴大膀胱部分切除術，1例術后1個月行全膀胱切除術。

1.2.2放療與化療共13例患者接受了術后放化療。接受放化療的指征為：手術切除標本病理回報存在淋巴結轉移或者腹膜轉移以及術后隨訪發現遠處轉移。10例患者接受了術后化療，其中5例采用吉西他濱+順鉑方案，2例采用氟尿嘧啶+順鉑，1例紫杉醇+順鉑，1例伊立替康，1例口服卡培他濱；1例接受了放療；2例接受了放療+化療。

1.3 統計學分析統計分析采用SPSS 26.0軟件，P<0.05為差異有統計學意義。采用Kaplan-Meier法計算總生存時間以及累計生存率，單因素Cox回歸探究疾病危險因素，再將P<0.05的影響因素納入多因素Cox回歸分析。

2 結 果

2.1 患者的一般資料46例患者中，男女比例為2.8∶1，中位年齡57(27～89)歲。病理診斷為黏液腺癌13例(28.3%)、中分化腺癌13例(28.3%)、低分化腺癌11例(23.9%)、印戒細胞癌4例(8.7%)、移行細胞癌3例(6.5%)、腸型腺癌1例(2.2%)、惡性肌纖維母細胞肉瘤1例(2.2%)。進行免疫組化檢查的患者為35例，其中CK7陽性患者14例，陰性21例。Shelton分期Ⅲ期及以上41例(89.1%)。術后發生轉移13例，術后轉移部位為肺、骨、腦以及盆腔淋巴結。患者一般病例資料見表1。

表1 患者的基本資料

2.2 患者的生存結果及預后因素41例患者獲得隨訪，5例患者失訪，中位隨訪時間49個月。中位總生存時間51個月，1年總生存率為86%，5年總生存率為44.8%。CK7陰性患者中位總生存時間61個月，而CK7陽性患者為31個月。切緣陰性與切緣陽性患者中位總生存時間分別為61個月和29個月，生存分析曲線見圖1。單因素Cox回歸顯示，術后復發(P=0.001)、術后轉移(P=0.001)、CK7陽性(P=0.034)、切緣陽性(P=0.005)為臍尿管癌預后的危險因素(P<0.05)。多因素Cox回歸表明，CK7陽性(P=0.041)與切緣陽性(P=0.029)為臍尿管癌預后的獨立危險因素(P<0.05)。單因素與多因素Cox回歸結果見表2。

表2 患者總體生存時間預后因素分析

A:切緣陽性與切緣陰性患者生存曲線；B:術后遠處轉移與未轉移患者生存曲線；C:術后復發與無復發患者生存曲線；D:CK7(+)與CK7(-)患者生存曲線。

3 討 論

臍尿管癌好發于男性，中位發病年齡為50～60歲，最常見的病理類型為腺癌，鱗癌、移行細胞癌、肉瘤、未分化癌等占比不足10%[4-5]，腫瘤多位于臍尿管下段、膀胱頂壁以及膀胱前壁[2]，最常見的臨床表現為鏡下或者肉眼血尿[6-7]。其起病隱匿，診斷時多處于進展期，預后差。目前最大樣本量的回顧性研究報道，臍尿管癌患者中位總生存時間48個月，5年總生存率45%[8]，我們的研究結果與上述結果相近。

切緣陽性是臍尿管癌預后的獨立危險因素。局限性臍尿管癌以手術治療為主，手術方式的選擇仍存在爭議[8-9]，既往傾向于全膀胱切除，但現有研究報道顯示擴大膀胱部分切除術與全膀胱切除術后患者總生存時間未見明顯差異[9-10]，但是擴大膀胱部分切除術患者術后生活質量明顯高于膀胱全切患者。因此目前推薦的手術方式為擴大膀胱部分切除術，手術范圍包括腫瘤、臍尿管、膀胱頂部、臍尿管周圍腹膜、臍[11]，但是無論哪種手術方式臍尿管癌切除強調切緣陰性[12-13]。我們研究發現，切緣陽性患者總生存時間顯著少于切緣陰性患者，切緣陽性患者預后更差，這與既往研究結果相似[9]。擴大膀胱部分切除術患者與膀胱部分切除術患者相比，患者總生存時間未見明顯差異，可能的原因是本研究樣本量小而產生了偏倚。

CK7陽性是臍尿管癌預后的獨立危險因素，CK7在人類中由KRT7基因編碼[14]，它在內臟腔以及腺導管和血管內襯的簡單上皮細胞中表達，廣泛表達于肺、乳房、卵巢[15-17]。有研究報道CK7表達陽性是食管癌、胃癌預后的獨立危險因素[18-19]。目前CK7的表達在臍尿管癌的研究中常用以鑒別診斷[20-21]，尚無CK7與臍尿管癌預后關系的研究。我們發現CK7表達陽性的臍尿管癌患者，其中位總生存時間明顯少于CK7表達陰性的患者，CK7陽性是臍尿管癌患者預后的獨立危險因素。這提示我們，在臨床診療中，CK7陽性表達的臍尿管癌患者術后可以采取更加積極的輔助治療手段和隨訪監測，以期提高患者生存時間。

本文系回顧性研究，存在潛在的局限性。另外，具有免疫組化結果的病例數量少且部分病例缺少免疫組化結果，這嚴重影響了本研究的統計效能。同時，因為該病罕見，樣本量較小一定程度上也影響了本研究結果的可信度。后續，我們需要積累病例資料以便進行更大樣本量的研究來證實這些結果。鑒于本病發病率低，若想開展更大規模的研究可以在多機構合作中進行。此外，CK7作為一個細胞功能蛋白，未來可以通過基礎實驗驗證其在臍尿管癌中的作用。

綜上所述，臍尿管癌起病隱匿，診斷時患者多處于疾病進展期，預后差。手術切緣陽性及CK7陽性是臍尿管癌預后的獨立危險因素。