高血壓病患者APN、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1水平與左心室肥厚的相關性研究

王杏芬 高永紅 孫萌

高血壓是臨床中老年人群常見病和多發病，近年來，其發病率逐年上升且呈年輕化的趨勢，嚴重威脅人類健康。高血壓對機體的危害不僅導致體循環壓力異常增高，更主要的是與之相伴的各種血管重構和損害，進而可造成高血壓的不良預后。有研究提出，血壓長時間處在較高水平可導致左心室肥厚(LVH)，進而加重病情，影響預后[1,2]。目前，國內外由報道顯示，通過對高血壓患者血清相關指標因子進行分析，可有效診斷出高血壓患者LVH病變情況，從而為改善預后提供一定依據。脂聯素(APN)為一種有類似膠原結構的糖蛋白，在冠心病、2型糖尿病以及高血壓、左心室肥厚患者中，APN水平有明顯下降[3]。 實驗研究表明，APN具有改善心室重構、胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化等作用[4]?；|金屬蛋白酶9(MMP-9)是參與細胞外基質降解及重構的重要物質，動物實驗已經證實人工合成的MMP抑制劑能減少內膜增生和血管重構[5]。臨床研究證實，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與高血壓冠狀動脈病變的機制與細胞增殖、凋亡及血管纖維化等有關[6]，而內皮素(ET)-1是血管功能異常和血管重構的重要指標[7,8]。本研究通過對高血壓LVH患者血清APN、MMP-9、AngⅡ、ET-1進行檢測分析，探討了以上指標與高血壓LVH的相關性，從而為患者的臨床預防和治療提供一定的指導依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年7月至2019年7月高血壓患者90例為研究對象。男46例，女44例；平均年齡(68.2±5.5)歲。其中單純高血壓組45例，高血壓伴LVH組45例(根據患者心電圖QRS波群電壓情況，將45例高血壓伴LVH分為輕度肥大13例，中度肥大17例，重度肥大15例)。另選擇我院同期進行健康體檢的正常人群45例作為對照組。高血壓患者與對照組在年齡、性別比、血糖、血壓、血脂等方面差異無統計學意義(P>0.05)，在血壓方面差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組患者臨床資料比較 n=45

1.2 納入與排除標準 所有患者符合1999年WHO對高血壓的相關診斷標準：非同日2次收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓>90 mm Hg；高血壓合并LVH患者納入標準：心電圖顯示QRS波群電壓增高，QRS波群時間延長，可出現額面心電軸左偏，ST段呈下斜型壓低達>0.05 mV，符合其中≥2項即為LVH。排除標準：合并嚴重肝、腎功能不全或者重度心力衰竭、心肌炎、嚴重感染、自身免疫性疾病或結締組織疾病、急性腦梗死、腫瘤性疾病等。

1.3 方法

1.3.1 一般臨床指標的測量：所有研究對象于入院后第2天清晨空腹，僅穿內衣測身高、體重，計算體質指數(BMI)，并待研究對象休息15 min后用標準汞柱血壓計測量右上肢血壓。術后第2天清晨抽取空腹靜脈血測定空腹血糖、血脂(TC)、肝腎功能等。

1.3.2 MMP-9、ET-1、Ang Ⅱ、APN的測定：晨取空腹靜脈血10 ml，血液離心后置于-80℃冰箱內保存，以酶聯免疫吸附法測定MMP-9，放射免疫法測ET-1、Ang Ⅱ和APN，ET、MMP-9、AngⅡ試劑盒由解放軍總醫院科技開發中心放射免疫所提供，APN放射免疫試劑盒由美國IIncoresearch公司提供，批內差異<6.25%，批間差異<9.25%。標本采集及處理均嚴格按藥盒說明書操作。

2 結果

2.1 3組血漿APN、MMP-9、Ang Ⅱ及ET-1水平比較 與對照組比較，高血壓患者APN水平明顯降低，MMP-9、AngⅡ、ET-1水平明顯升高；高血壓合并左心室肥厚組與單純高血壓組比較APN水平明顯降低，MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組血漿APN、MMP-9、Ang II、ET-1水平比較

2.2 不同LVH病情程度血漿APN、MMP-9、Ang Ⅱ及ET-1的比較 隨著LVH病情程度的增加，血漿MMP-9、AngⅡ及ET-1水平逐漸增加，而APN水平逐漸降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 同LVMI積分組脂聯素、MMP-9、AngⅡ、ET-1水平比較

2.3 3組脂聯素、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1、BMI指數、血脂、血壓、空腹血糖的相關性分析 單因素Pearson相關分析顯示：在高血壓患者中LVH 與MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1、BMI指數、收縮壓、TC呈正相關(P<0.05)，與APN呈負相關(P<0.05)，而與其他各指標無相關性(P>0.05)。見表4。

表4 3組APN、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1、BMI等與高血壓伴LVH的相關性

2.4 多元回歸分析 以LVH為因變量，APN、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1、BMI指數、收縮壓、TC、為自變量進行逐步多元線性回歸結果顯示，MMP-9、Angl、ET-1、收縮壓、TC 進入回歸模型，為影響高血壓伴LVH的獨立危險因素。見表5。

表5 以LVH為因變量多元線性回歸分析

3 討論

伴隨人們生活水平日漸改善，高血壓在臨床上的發病率也在不斷升高，多數患者因血壓控制不佳而出現LVH，長時間LVH會使心血管事件發病率明顯上升，造成不良預后。LVH是高血壓患者心臟在結構上發生代償，是對高血壓引起的血流動力學與代謝需要量增大的反應。本研究結果顯示，高血壓患者血漿APN水平低于健康人群，尤其合并LVH時血漿APN水平顯著降低，且LVH病情程度越嚴重，APN水平越低。Pearson相關分析顯示，血漿APN與LVH成負相關性，即，伴隨著左心室肥厚的逆轉，血漿APN水平會逐步升高[9,10]。有研究將80例高血壓患者按照心臟彩超分為正常心室結構組、向心性重構組、偏心性肥厚組、向心性肥厚組，血漿APN在向心性肥厚者中明顯降低，可見血漿APN水平反映了高血壓因后負荷增大導致的向心性肥厚[11]。

腎素-血管緊張素系統(RAS)是引起血管重構的一個重要因素。RAS系統對心血管的效應還是以AngⅡ通過AngⅡ受體介導的效應為主。本研究結果中，高血壓合并LVH患者血漿中Ang Ⅱ水平顯著高于單純高血壓組及正常對照組。結果提示，Ang Ⅱ與APN可能存在相關性。進一步對其進行相關性分析結果顯示，Ang Ⅱ為LVH的獨立危險因素，與左心室肥厚程度呈正相關，即患者血漿中Ang Ⅱ水平越高，LVH的發生率越高。這可能與Ang Ⅱ在高血壓左心室肥厚的作用機制，促進患者血管細胞增殖、凋亡及纖維化等機制有關[12]。MMP-9為一種可消化細胞外基質的蛋白酶，MMP-9表達及活性升高，會特異性降解胞外基質，造成胞外纖維連接蛋白沉淀，這種蛋白沉淀被激活進入血管病變區后，引起Ⅰ型、Ⅳ型膠原沉積增加，最后形成典型膠原纖維交互聯結，從而促進內膜增生和血管重構[13]。這正好與本研究結果相符，本研究結果顯示，MMP-9在高血壓伴LVH組中的表達顯著高于其余2組，且隨著LVH病情程度增加，MMP-9表達水平升高，經多元回歸分析結果，MMP-9為影響LVH的獨立危險因素。

ET-1是由多種細胞分泌的具有21個氨基酸分子的一種血管活性多肽物質，目前，臨床上已證實ET-1為已發現活性最強、持續能力最久的內源性縮血管物質，且具有有絲裂原的作用[14]。ET-1主要通過促進VSMC增殖的作用導致血管發生增生性病變或退行性病變，導致血管壁增厚，彈性降低等。因此，當血漿中大量ET-1出現時，血管順應性變差，收縮功能異常，進而導致血管功能異常及血管重構。呂雄勝等[15]研究表明，ET-1在高血壓LVH患者血漿中的表達水平顯著高于正常人群及單純高血壓患者，ET-1為高血壓LVH的重要診斷指標。這與本研究結果一致。

綜上所述，隨著LVH病情程度增加，APN降低，MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1水平升高，APN、MMP-9、Ang Ⅱ及ET-1與高血壓LVH發生機制間有密切關系，極有可能參與高血壓LVH發生發展。本研究樣本例數有限，同時，APN、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-I水平受多種臨床因素的影響，其對高血壓LVH的評價需進一步擴大樣本、長期隨訪、進行多角度深入研究，以明確其臨床意義及實用價值。