利拉魯肽治療初診肥胖2型糖尿病的效果及對FGF-21、調節性T細胞及血清肝酶的影響

王晶璞 盧燕 王會

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2019年1月在我院內分泌門診診斷的初診肥胖2型糖尿病患者81例作為研究對象。觀察組41例，男23例，女18例；年齡29～68歲，平均年齡(45.28±8.39)歲；BMI 28～35 kg/m2，平均BMI(30.85±2.94)kg/m2；平均腰圍(96.48±6.95)cm；對照組40例，男21例，女19例；年齡30～68歲，平均年齡(45.51±8.42)歲；BMI 28～34 kg/m2，平均BMI(30.69±2.90)kg/m2；平均腰圍(96.55±6.92)cm；2組資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：① 2型糖尿病的診斷標準為《中國糖尿病指南2017版》[5]；② BMI≥28 kg/m2；③既往未服用過相關糖尿病藥物；④患者自愿參與。

1.2.2 排除標準：①嚴重急、慢性糖尿病并發癥；②合并惡性腫瘤、免疫系統以及血液系統疾病；③合并原發性心腦血管疾病、嚴重神經系統疾病；④合并嚴重肝腎功能不全；⑤精神疾病。

1.3 方法 2組患者均接受統一的糖尿病知識健康教育，采取相同的飲食、運動及生活干預方式。計算食物熱量，并計算每日所需食物攝入量，降每日熱量攝入控制在25 kCal/kg。通過跑步機控制運動量，跑步機速度設置為80 m/min，每天跑步75 min，每日的跑步距離為6 000 m[6]。對照組患者給予二甲雙胍片(北京雙鶴現代醫藥技術有限責任公司生產，規格：0.25 g/片)，1 g/次，2次/d。觀察組在對照組基礎上給予利拉魯肽(丹麥Novo Nordisk A/S生產，規格：3 ml∶18 mg)皮下注射，0.6 mg/次，1次/d。均連續治療16周，若發生低血糖，適當降低藥量[7]。

2 結果

2.1 2組患者BMI及血糖指標比較 2組患者治療后BMI及血糖(FPG、2 hPG)均顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療后觀察組患者BMI、FPG、2 hPG顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者BMI及血糖指標比較

2.2 2組患者治療前后外周血FGF-21比較 治療后觀察組外周血FGF-21水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后外周血FGF-21比較

2.3 2組患者治療前后血清肝酶水平比較 治療后2組血清肝酶(ALT、AST、GGT)水平均顯著低于治療前(P<0.05)，且治療后觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清肝酶水平比較

表4 2組患者治療前后細胞比例比較

3 討論

隨著我國社會生活水平的明顯提高及人口老齡化進程加速，糖尿病在臨床的發病率不斷升高，嚴重危害人民健康。2型糖尿病是糖尿病的主要類型，約占我國糖尿病患者總數的90%左右[8]。肥胖與2型糖尿病有密切關聯，初診肥胖2型糖尿病患者的比例也逐年升高，對于這類患者來說，其機體糖脂代謝更為紊亂，伴有明顯的胰島β細胞分泌胰島素不足或靶細胞對胰島素不敏感，治療的關鍵在于增加胰島素分泌和提高胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗[9,10]。

基礎胰島素治療能短期內控制血糖，補足胰島β細胞分泌胰島素不足部分[11]。但長期應用可加劇胰島β細胞的破壞，大幅升高體重，有明顯不利于血糖的控制，并增加了遠期心腦血管并發癥的風險[12]。因此，對于初診肥胖2型糖尿病患者來說，不推薦胰島素治療。

利拉魯肽屬于GLP-1受體激動劑，通過和胰島β細胞上對應的受體結合，活化蛋白激酶，促進胰島β細胞的生長，增加胰島素的分泌量，抑制胰高血糖素，改善胰島功能[13]。藥理分析顯示，利拉魯肽可激活腺苷酸環化酶活性，調節下游信號通道分子表達，調控胰島β細胞的代謝，抑制凋亡。利拉魯肽對血糖的調節具有葡萄糖依賴性，只在高糖狀態下才有降糖作用，而在正常血糖狀態下不產生降糖作用，達到“智能降糖”的效果，因此長期使用能避免低血糖的發生[14]。此外，利拉魯肽還可調節中樞，延緩胃排空和減少食物攝取，不僅可以減少皮下脂肪，還可以調整內臟脂肪的消耗，達到控制體重、降脂的目的[15]。體外研究表明，利拉魯肽能減少LDL-C對胰島β細胞增殖的抑制作用，拮抗IL-1誘導β細胞凋亡，保護β細胞的功能，增加β細胞增殖[16]。另有研究證實，利拉魯肽可保護血管內皮，抑制心肌細胞凋亡，對心血管系統起到保護作用[17]。因此，利拉魯肽在降低血糖、保護胰島功能的同時，還能減少低血糖的發生，控制體重，并可抑制遠期心血管并發癥的發生，適用于初診肥胖2型糖尿病患者。

FGF-21是一種新型的內分泌相關成纖維細胞生長因子，主要在肝臟中表達。其可下調骨骼肌蛋白激酶Cθ和肝細胞蛋白激酶Cε，通過過氧化物酶體增殖活化受體γ、Akt1、信號轉導及轉錄激活因子5等多種途徑，發揮生物學作用，調控胰島素敏感性和全身葡萄糖代謝平衡，降低肥胖人群罹患2型糖尿病的風險[18,19]。當機體血糖升高時，機體處于一種“FGF-21抵抗”狀態，雖然血液中FGF-21 水平升高，但不能發揮生物學作用，甚至達不到改善肝臟及外周胰島素抵抗的效果。而當機體血糖降低后，“FGF-21 抵抗”狀態改善，FGF-21 水平隨之降低[20,21]。