奈達鉑聯合吉西他濱對卵巢癌患者白細胞下降與Th1、Th2類細胞因子水平的影響

劉小立

【摘要】 目的：探討奈達鉑聯合吉西他濱對卵巢癌患者白細胞下降與Th1、Th2類細胞因子水平的影響。方法：選取2016年10月-2019年10月本院收治的卵巢癌患者124例，應用隨機數字表法將其分為研究組和對照組，各62例。兩組均進行基礎治療，對照組應用奈達鉑治療，研究組應用奈達鉑聯合吉西他濱治療。比較兩組患者的治療效果、不良反應發生情況以及治療前后Th1、Th2類細胞因子水平。結果：治療后研究組治療效果顯著優于對照組，且不良反應發生率低于對照組（P<0.05）。治療前，兩組IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-6以及IL-10水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，研究組IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-6以及IL-10水平均顯著優于對照組（P<0.05）。結論：卵巢癌患者應用吉西他濱聯合奈達鉑治療，效果顯著，不僅能降低不良反應的發生率，還可以改善Th1、Th2類細胞因子水平，延緩卵巢癌疾病的進展，值得臨床上大力推廣。

【關鍵詞】 奈達鉑 吉西他濱 卵巢癌 白細胞 細胞因子

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Nedaplatin combined with Gemcitabine on leukocyte decline and the level of Th1 and Th2 cytokines in patients with ovarian cancer. Method： A total of 124 cases of ovarian cancer patients admitted to our hospital from October 2016 to October 2019 were selected， they were divided into study group and control group by random number table method， 62 cases in each group. Both groups received basic treatment， the control group was treated with Nedaplatin， the research group was treated with Nedaplatin combined with Gemcitabine. The therapeutic effect， the incidence of adverse reactions and the levels of Th1 and Th2 cytokines before and after treatment were compared between two groups. Result： After treatment， the therapeutic effect was significantly better than that in the control group， and the incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in the levels of IL-2， IFN-γ， TNF-α， IL-4， IL-6 and IL-10 between two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of IL-2， IFN-γ， TNF-α， IL-4， IL-6 and IL-10 in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Gemcitabine combined with Nedaplatin has a significant effect on ovarian cancer patients， which can not only reduce the occurrence of adverse reactions， but also improve the levels of Th1 and Th2 cytokines and delay the progression of ovarian cancer， which is worthy of great clinical promotion.

[Key words] Nedaplatin Gemcitabine Ovarian cancer Leukocyte Cytokines

First-authors address： Grand Hospital， Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.019

卵巢癌是女性人群中較為常見的一種疾病，而且在晚期卵巢癌死亡率極高，占全部婦科腫瘤疾病死亡率的47%左右，臨床卵巢癌發病年齡一般在50歲且大多數患者為老年人，由于該病早期癥狀不明顯，只是單純出現腹部肥胖、腹脹等癥狀，而大部分的患者在確診時已經處于晚期[1]。臨床研究表明，當體內存在腫瘤時，其細胞因子系統就會發生異常，Th1、Th2類細胞因子水平就會出現失調情況，而Th1與Th2分泌的相關細胞因子會對細胞毒T淋巴細胞（CTL）起到一定作用[2]。因此本文采用奈達鉑聯合吉西他濱治療卵巢癌患者，效果較為理想。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月-2019年10月本院收治的卵巢癌患者124例。（1）納入標準：①2個月內未接受過化療、激素等方法治療;②無其他腫瘤疾病史;③無其他婦科疾病;④均經過影像學技術檢測、腹水穿刺等確診為卵巢癌。（2）排除標準：①存在認知功能障礙;②存在化療禁忌證;③處在妊娠期或哺乳期。應用隨機數字表法將其分為研究組和對照組，各62例。患者均知情同意簽署本研究，且經過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 基礎治療 對患者均進行平衡水電解質、止吐以及保肝等一系列基礎治療，在治療后均給予患者常規護理干預，講解疾病相關知識并進行心理疏導。

1.2.2 對照組 在上述治療的基礎上采用奈達鉑（生產廠家：江蘇奧賽康藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20064295，規格：50 mg）進行治療，具體劑量為將80 mg/m2的奈達鉑與500 mL濃度為0.9%氯化鈉注射液進行混合使用，靜脈滴注，2次/d，21 d為一周期，連續治療4個周期。

1.2.3 研究組 在對照組基礎上采用吉西他濱（生產廠家：北京協和藥廠，批準文號：國藥準字H20103523，規格：0.2 g）進行治療，具體劑量為在患者化療的第1、8、21天將800～1 000 mg/m2的吉西他濱與500 mL濃度為0.9%氯化鈉溶液進行混合使用，靜脈滴注，1次/d，連續治療4個周期。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 比較兩組治療效果與不良反應發生情況 療效判定標準，完全緩解（CR）：經治療后腫瘤病灶完全消失;部分緩解（PR）：經治療后腫瘤病灶縮小超過50%，且未發生新病灶;進展（PD）：治療后腫塊增大超過25%并且發現新病灶;無變化（NC）：經治療后未出現明顯好轉，并且腫瘤縮小了25%～50%[3-4]。總有效=CR+PR。記錄患者治療后出現的血小板下降、白細胞下降以及惡心嘔吐不良反應發生例數，并計算不良反應發生率。

1.3.2 比較兩組治療前后Th1類細胞因子水平 采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，然后以3 000 r/min進行離心，將上層血清置于2 mL EP管中，并放置在-80 ℃環境中以此進行備檢。其中白細胞介素2（IL-2）、γ干擾素（IFN-γ）以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）測定均采用酶聯免疫吸附（ELISA）實驗及配套試劑盒（上海酶聯生物科技有限公司）[5]。

1.3.3 比較兩組治療前后Th2類細胞因子水平 其中白細胞介素4（IL-4）、白細胞介素6（IL-6）以及白細胞介素10（IL-10）測定均采用ELISA實驗及配套試劑盒[6]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 研究組62例，年齡34～58歲，平均（46.3±4.8）歲;病程4～12個月，平均（7.4±2.6）個月;其中32例為漿液性腺癌，30例為黏液性腺癌;依據FIGO分級：21例為Ⅰ期，22例為Ⅱ期，19例為Ⅲ期。對照組62例，年齡33～59歲，平均（46.4±4.7）歲;病程5～14個月，平均（7.5±2.5）個月;其中31例為漿液性腺癌，31例為黏液性腺癌;依據FIGO分級：22例為Ⅰ期，19例為Ⅱ期，21例為Ⅲ期。兩組患者的年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果與不良反應發生情況比較 治療后研究組治療效果顯著優于對照組（字2=4.956，P<0.05），且不良反應發生率低于對照組（字2=4.138，P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后Th1類細胞因子水平比較 治療前，兩組IL-2、IFN-γ以及TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，研究組IL-2、IFN-γ以及TNF-α水平均顯著優于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后Th2類細胞因子水平比較 治療前，兩組IL-4、IL-6以及IL-10水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，研究組IL-4、IL-6以及IL-10水平均顯著優于對照組（P<0.05）。見表3。

3 討論

卵巢癌是一種發生在生殖器官卵巢的惡性腫瘤疾病，其發病率僅低于子宮頸癌和子宮體癌，該病也是造成女性癌癥患者死亡的五大因素之一[7]。在卵巢癌所有疾病類型中上皮性卵巢癌占90%左右，上皮性卵巢癌多見于絕經女性[8]。現階段卵巢癌的發病機制仍不明確，有學者認為卵巢癌發病機制可能與家族遺傳和內分泌因素有關[9]。卵巢癌在早期進行診斷比較困難，由于大部分患者在確診時已經處于晚期，還存在腹腔轉移等情況，因此大部分患者就失去了早期治療的機會。臨床治療腫瘤疾病多采用減滅手術或化療進行治療，隨著近年來有研究發現應用減滅手術其5年生存率不斷下降，因此對于晚期腫瘤患者主要以化療治療為主[10]。大多數患者對化療比較敏感，而且由于自身的腫瘤異質性等因素，治療的效果也存在差異。Th細胞能夠分泌不同功能細胞因子，臨床根據其功能的不同將其分成Th1、Th2等類細胞因子[11]。其中Th1可以分泌出IL-2、IFN-γ以及TNF-α等細胞因子，而這些因子則可提高細胞免疫功能[12]。Th2可以分泌出IL-4、IL-6以及IL-10等細胞因子，而上述因子則可提高體液免疫功能。患者體內抗腫瘤免疫的主要方式為細胞免疫，而IL-2可以刺激自然殺傷細胞（NK）或者是CTL的殺瘤活性;IFN-γ存在抗腫瘤和免疫調節的效果;TNF-α能夠讓腫瘤細胞出現凋亡，使腫瘤細胞出現萎縮死亡。當人體內未出現異常情況時，Th細胞就會處在一個平衡狀態，隨著卵巢癌的發展就會使平衡狀態遭到一定破壞[13]。隨著醫療技術的不斷發展，抗腫瘤藥物也在不斷創新，其中奈達鉑和吉西他濱藥物逐漸被應用于治療卵巢癌患者當中，從而受到了人們的廣泛關注。

吉西他濱作為一種細胞周期特異性的藥物，可以防止卵巢腫瘤細胞從分裂間期1（G1）向DNA合成期（S期）發展，在一定程度上可以在核苷激酶的轉化下成為活性代謝物，代謝物可以和DNA鏈進行競爭性的結合，抑制DNA鏈的快速延長，從而使細胞出現凋亡。同時吉西他濱可以抑制DNA合成細胞毒的效果，不僅具有自我強化的作用，還可以增加活性代謝物的濃度。有研究顯示，鉑類藥物對卵巢癌、食管癌以及小細胞肺癌等癌癥具有較為理想的治療效果，而且毒性也比較低[14]。奈達鉑是一種新型的鉑類抗腫瘤藥，能夠直接破壞腫瘤細胞的DNA產物，提高抗腫瘤活性。該藥物的水溶性是順鉑的十倍，不僅具有消化道毒性、腎毒性輕、抗瘤譜較廣以及不良反應少等特點，而且卵巢癌患者對于奈達鉑藥物的耐受性也比較好。臨床有研究顯示，鉑類抗腫瘤藥物與吉西他濱聯合應用能夠起到一定的協同作用，而且還可以改善患者治療效果，具有安全性[15]。本研究結果顯示，治療后研究組治療效果顯著優于對照組（P<0.05），且不良反應發生率低于對照組（P<0.05）。表示奈達鉑聯合應用吉西他濱治療卵巢癌患者療效確切，不良反應少，可改善白細胞降低情況。

在腫瘤的疾病發展中免疫反應和炎癥反應發揮著十分重要的作用。IL-2作為一種T細胞的生長因子，是由CD4+T細胞產生的，可以誘導相關免疫細胞的表達來發揮出調節作用[16]。IFN-γ通過分泌出的免疫因子，從而控制腫瘤血管的形成，在一定程度上減少腫瘤細胞出現增殖的情況[17]。TNF-α水平的提高可以提高患者炎癥反應的發生率，當患者出現損傷時，TNF-α水平就會出現明顯上升，從而控制患者體內的免疫系統功能，使得患者的病情加重。本研究結果顯示，治療后研究組IL-2、IFN-γ以及TNF-α等Th1類細胞因子水平均顯著優于對照組（P<0.05）。表示應用奈達鉑和吉西他濱兩種藥物治療卵巢癌患者可以顯著改善Th1類細胞因子水平。

當Th2細胞出現漂移后，浸潤淋巴細胞就會形成大量的IL-4，IL-4是造成IL-10分泌的啟動因子，在一定程度上可以促進卵巢癌患者體內的腫瘤細胞形成IL-10。臨床研究表明，IL-4和IL-10不僅可以控制Th1類細胞進行應答，還可以介導Th2類細胞因子的發育，能夠避免細胞的免疫應答受到抑制，從而形成一個惡性循環[18]。IL-6是Th2類細胞因子的重要成分，是一種重要的免疫調節細胞因子，具有多種生物學活性，可以在抗腫瘤免疫功能中起到關鍵作用[19]。卵巢癌等惡性腫瘤疾病與IL-6存在密切聯系，如果IL-6水平出現失調，就會影響患者體內的內環境，致使免疫功能出現異常，從而加重卵巢癌患者的病情。其中IL-10由Th2細胞因子產生的，可以控制細胞因子的產生[20]。本研究結果顯示，治療后研究組IL-4、IL-6以及IL-10等Th2類細胞因子水平均顯著優于對照組（P<0.05）。表示奈達鉑聯合吉西他濱應用治療可以改善患者的Th2類細胞因子水平。

綜上所述，對卵巢癌患者應用吉西他濱聯合奈達鉑治療效果顯著，可降低不良反應的發生，還可以改善Th1、Th2類細胞因子水平，延緩卵巢癌疾病的進展，值得臨床上大力推廣。

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（收稿日期：2020-05-29） （本文編輯：姬思雨）