洛鉑應用于結直腸癌術中腹腔化療的近期安全性觀察

蒲彪，朱代華

（重慶醫科大學附屬第二醫院胃腸肛腸外科，重慶400000）

0 引言

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，最新數據顯示結直腸癌發病率排列第四，而死亡率位居第二，僅次于肺癌[1]。術后腫瘤復發轉移往往標志著治療失敗[2]，其中，腹腔種植轉移是結直腸癌根治術后最常見的轉移部位之一，而術前已存在微小轉移灶和術中癌細胞殘留、脫落則是導致術后腹腔種植和遠處轉移的主要因素[3]。如何有效預防和治療術后復發轉移顯得尤為重要。近年來，腹腔化療(intraperitoneal chemotherapy，IPC)的應用為預防和治療胃腸道惡性腫瘤復發、轉移注入了新鮮血液[4-5]。洛鉑作為最新鉑類抗腫瘤藥物，相比早期的鉑類藥物，能夠表現出更強的抗癌活性和更低的毒副反應，目前逐步應用于腹腔化療，但關于其藥物安全性尚不明確，缺乏數據支持。本研究目的在于評估小劑量洛鉑應用于術中腹腔化療的安全性，并報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲得本院道德倫理委員會批準及研究對象知情同意，選取重慶醫科大學附屬第二醫院胃腸肛腸外科在 2019年02月1日至2020年02月1日期間行結直腸癌手術病例，按照以下納入標準:(1)術前內鏡活檢為結直腸癌;(2)年齡20-75歲;(3)無肝肺、腹膜等臟器轉移;(4)直腸癌行Dixon手術的患者;(5)所有患者均行腹腔鏡D2根治術，無預防性造口；(6)無嚴重心肺、肝腎、血液、免疫系統疾病;(7)術前無腹部手術史（剖宮產除外）、放化療史;(8)術前相關檢驗指標基本正常。最后入組病例80例，按隨機法分組，各40例，對照組常規行腹腔鏡下結直腸癌D2根治術，研究組則增加術中腹腔化療。

1.2 研究方法

常規腹腔鏡下結直腸癌D2根治術手術結束前，采用大量溫生理鹽水沖洗盆腹腔并吸凈，止血滿意并于術區留置固定引流管，然后逐層關閉腹部小切口及戳卡孔。研究組將注射用洛鉑（海南長安國際）50mg溶解于500mL 滅菌注射用水中，加熱至40℃，然后經引流管注入盆腹腔浸泡，夾閉引流管，術后4h將夾閉的引流管開放。對照組關腹后不向盆腹腔注入液體，開放引流管，常規結束手術。

兩組患者待術后肛門排氣，開始飲水、流質飲食，根據患者個體術中及術后情況逐漸過渡到半流質飲食，然后拔除腹腔引流管。

1.3 觀察指標

監測兩組患者術后第1d、第3d、第5d白細胞、血小板計數、肝腎功能異常、惡心嘔吐、腹瀉等毒副作用情況。觀察記錄兩組患者術后腸道功能恢復時間以及術后腹腔出血、腹腔感染/膿腫、切口愈合不良、肺部感染、術后腸梗阻、吻合口漏等不良并發癥發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件分析處理研究數據，計量資料用平均數 ± 標準差（±s）表述，采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異具有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料情況

本研究入組患者共80例，分為研究組（40例）和對照組（40），兩組患者一般資料包括性別、年齡、腫瘤部位、手術時間、出血量、病理分期、腫瘤大小、分化程度以及是否存在脈管/神經侵犯，各組變量間差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組術后腸道功能恢復及并發癥情況

兩組患者在術后恢復腸排氣排便、拔管及住院時間上無明顯差異（均P＞0.05）。研究組和對照組并發癥發生率分別為30.0%和37.5%（χ2=0.503，P=0.478），差異無統計學意義。見表2。

2.3 兩組患者術后毒副作用情況

研究組和對照組患者術后主要毒副作用，如白細胞、血小板計數、肝腎功能異常、惡心嘔吐、腹瀉、神經毒性及過敏反應比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表3。

3 討論

隨著醫學診療技術的逐步發展，胃腸道惡性腫瘤的手術治療取得了巨大進步，但術后遠期生存率卻無明顯改善，主要原因為術后腫瘤復發轉移，多見于肝肺轉移，而術后腹腔種植轉移也是治療失敗的重要原因之一，有研究表明[6]，約7%～15%的患者在手術初期即已存在腹腔種植轉移，另有4%～19%的患者是在根治術后出現。后者主要與術中術者操作引起癌細胞脫落散播、機體免疫下降、手術刺激癌灶增殖生長等關系密切。一直以來，化療在預防和治療惡性腫瘤復發、轉移上起著重要作用，但由于人體“腹膜-血漿屏障”的存在，傳統單純全身靜脈化療無法有效地作用于腹膜轉移灶。目前術后早期腹腔化療聯合靜脈化療已經成為預防和治療消化道惡性腫瘤術后腹腔種植和遠處轉移的重要手段。早期腹腔化療主要有以下優勢：（1）稀釋后的化療藥物可充滿各組織間隙，與游離癌細胞充分接觸，起到更直接的殺傷作用；（2）腹膜為半透膜，抗腫瘤藥物吸收通過緩慢，故腹腔內滯留時間更長，病灶局部藥物濃度更高，其值可達到同一時間血漿藥物濃度的20-1000倍[7-8]；（3）腹腔化療藥經門靜脈入肝，可清除肝臟實質微小轉移灶，同時由于肝臟的首劑效應，藥物全身不良反應小。

理想的腹腔化療藥物應具備腹腔通透性低、腹膜刺激性小、腫瘤組織穿透能力強、血漿清除速率快等特點[9]。目前，應用于臨床腹腔化療的常見藥物有環磷酰胺、鉑類制劑和氟尿嘧啶緩釋制劑等，其中鉑類化合物應用較多，主要機制是通過阻止DNA解旋解鏈以及轉錄、復制過程，干擾腫瘤細胞周期運行，最終誘導腫瘤細胞凋亡，達到抗癌作用。以順鉑為代表的早期第一代鉑類藥物，因在臨床應用中發現其胃腸道副反應及肝腎毒性較大，故應用受到了限制。第二代鉑類藥物卡鉑雖然胃腸道副反應及肝腎毒性輕，但卻存在明顯的骨髓抑制且與順鉑具有交叉耐藥性。第三代抗腫瘤新藥洛鉑為乳酸合鉑，具有抗癌譜廣，水中溶解度高，穩定性好，抗癌活性強等特點，除對血小板有一定程度抑制外，其肝腎毒性、耳毒性、神經毒性及消化道毒性較輕微[10]，相比第一、第二代鉑類藥物更具優勢。此外，洛鉑的靜脈推薦劑量多為50mg/m2，目前臨床上腹腔用藥劑量也參照該標準，當藥物濃度為120mg/L時，洛鉑對結直腸癌侵襲和遷移能力的抑制率可達到 (91.67±2.57)%[3]。本研究中患者術中使用洛鉑劑量為50mg，并溶解于500mL滅菌注射用水中，符合理論安全標準。

本研究兩組患者均嚴格按照納入標準篩選，一般情況比較差異無統計學意義，故具有可比性。經過對本研究數據分析得出，兩組患者術后腸道功能恢復時間無顯著差異，雖然研究組術后并發癥率低于對照組，但差異無統計學意義，表明洛鉑腹腔化療并不影響患者術后腸道功能的恢復，也不增加患者術后并發癥的發生。兩組患者術后毒副反應情況，如白細胞計數、血小板計數、肝腎功能異常、消化道副反應及其他系統不良反應差異也無統計學意義，雖然洛鉑最常見的副作用為血小板抑制，但本研究中使用洛鉑劑量較小，研究組患者術后5天內的血小板計數并無明顯減少，故可證實其安全性。本研究結論也與相關文獻報道結論相符[11-12]，由此可見，結直腸癌術中行小劑量洛鉑腹腔化療是安全可行的，值得推廣應用。

需說明的是，本研究主要目的是為了觀察在安全劑量范圍使用洛鉑術中腹腔化療，人體是否耐受，故未對洛鉑腹腔化療能否降低結直腸癌術后復發、轉移及提高預后生存作進一步隨訪說明。由于本研究樣本含量較小，且隨訪調查尚未完成，關于洛鉑應用于胃腸道惡性腫瘤術中腹腔化療的近期安全性、最佳藥物應用劑量及遠期預后，有待更多大樣本臨床性研究來進一步明確證實。