顱內生殖細胞瘤的診療分析：12例報告并文獻學習

奚良晨，李先明

(深圳市人民醫院（暨南大學第二臨床醫學院，南方科技大學第一附屬醫院）放射腫瘤科, 廣東 深圳 518000 )

關鍵字：顱內生殖細胞瘤；非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤；放射治療；化療

0 引言

顱內生殖細胞瘤（intracranial germ cell tumors, ICGCTs）是一種原始胚胎細胞來源的腦腫瘤，發病率較低。ICGCTs在病理學上分為生殖細胞瘤(germinoma)和非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤(nongerminomatous germ cell tumor, NGGCTs)兩種類型[1]。ICGCTs多發于兒童和青少年，以10歲～20歲高發，男女比例約為2:1，好發于松果體區、鞍上區及基底節區[2]。生殖細胞瘤對放療敏感，因而放療是其主要的治療手段，部分患者需結合化療；NGGCTs治療以手術及化療為主?，F對我院2000年1月至2019年1月收治的12例ICGCTs患者進行分析，并復習相關文獻，探討ICGCTs的診斷及治療策略。

1 材料與方法

1.1 一般病例資料

本組ICGCTs患者共12例，其中男性8例，女性4例；年齡7～31歲（中位年齡18歲），年齡＞18歲者4例，≦18歲者8例；病變部位位于松果體區(5例，41.7%）、鞍上區（3例，25.0%）、側腦室（2例，16.7%）及三腦室和下丘腦（1例，8.3%）。

臨床癥狀及體征主要表現為顱內壓增高（8例，66.7%）、尿崩癥（4例，33.3%）、視力障礙（3例，25.0%）、肢體活動障礙（4例，33.3%）和癲癇 （4例，33.3%）。

1.2 影像學檢查

所有患者均行MRI頭顱平掃+增強檢查，病變多呈長T1，T2或等T1，T2異常腫物影，增強后呈均勻或不均勻強化征象（圖1）。

1.3 病理及腫瘤標志物檢測

全組患者均通過病灶手術切除或者活檢獲得病理診斷，其中生殖細胞瘤8例，混合性生殖細胞瘤4例（圖2）。12例患者中4例患者的血漿甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP)和6例患者的β-人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin, β-HCG）有輕度增高，見表1。

圖2 生殖細胞瘤患者HE切片染色

圖1 三腦室生殖細胞瘤MRI圖像

表1 全組患者腫瘤標志物檢測

1.4 治療方式

7例患者行腫瘤部分或完全切除，5例患者行內鏡下活檢術，12例中除1例外，11例接受了Co60或6MV-X線放療或γ-刀治療。全組患者治療方式見表2。其中CSI劑量為 27Gy～36Gy，γ- 刀中心劑量為 27Gy～30Gy，周邊劑量為12Gy～15Gy；WVI 劑量為 40Gy，病灶 PB 劑量為 10Gy～15Gy；PSRT劑量為30Gy。NGGCTs患者中2例行CSI+PB，病灶劑量為 56Gy/28f；1例行 PSRT（54Gy/ 27f）。12例患者中有5例接受了化療，其中2例患者術后放療后采用EP方案：順鉑 20mg/m2· d-1+ 依托泊苷 100mg/m2· d-1，連續使用 5d，共4～5個療程；2 例患者術后放療后采用ICE方案：異環磷酰胺900mg/m2·d-1+ 順鉑 20mg/m2·d-1+ 依托泊苷 60mg/m2·d-1，連續使用5d，共3～4個療程；1例患者術后行EP方案化療。

表2 全組患者的治療方式

2 結果

本組隨訪時間為14～228（中位隨訪時間128）個月，3例患者復發，其中2例死亡。死亡患者中1例為鞍區及三腦室混合性生殖細胞瘤患者，在治療1年后因原位腫瘤復發進展死亡；另1例患者為松果體區的混合性生殖細胞瘤患者，術后行全腦放療后出現脊髓轉移，行全脊髓放療及挽救性化療，后因遠處轉移，病情進展死亡。另1例復發患者為三腦室、松果體區生殖細胞瘤術后2年原位復發，經再次手術和術后CSI+二線化療，目前無瘤生存。其余9例患者目前均無瘤生存（見表3），本組患者2和5年總生存率（OS）分別為91.7%和82.5%，中位生存時間128個月；2和5年的無進展生存率（PFS）分別為83.3%和74.1%，中位無進展生存時間為101個月（圖3）。

表3 全組患者臨床病例特征及預后

圖3 全組ICGCTs 患者的生存曲線

3 討論

顱內生殖細胞瘤（ICGCTs）是一種少見的顱內胚胎性腫瘤，占全部顱內腫瘤的1%～2%[3]。在全球不同的地區ICGCTs發病率稍有差異，在西方國家ICGCTs占兒童原發性顱內腫瘤的3%～4%。然而在日本和東亞等地區，ICGCTs的發病率約占兒童中樞神經系統腫瘤的15%[4]。根據臨床病理表現，將原發性顱內生殖細胞瘤分為生殖細胞瘤和非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤（NGGCTs），后者包括卵黃囊瘤、胚胎癌、絨毛膜癌、畸胎瘤及混合性生殖細胞腫瘤。在ICGCTs中生殖細胞瘤約占60%，NGGCTs約占40%[5]。

3.1 診斷方法

目前ICGCTs的診斷主要依據患者臨床癥狀和體征、腫瘤標志物、影像學改變、腦脊液細胞學檢查和組織病理學檢查等5個方面。早期有研究者提出，對于典型病變部位，結合臨床表現和影像學診斷即可考慮為生殖細胞瘤，若行診斷性放療（20Gy左右）后腫瘤明顯縮小，即可明確診斷，不必強求獲取病理診斷[6]。但對于診斷性放療的應用仍存在爭議，該方法也為后續的診治帶來困難。近年來有研究者采用IMRT或3D-CRT技術，應用3.4Gy/1.7Gy/2次的低劑量方案，患者病灶如果放療后未見任何消退，提示其放療敏感性很差，則不考慮為生殖細胞瘤。若放療后達到CR則極有可能是對放療敏感的顱內生殖細胞瘤，而放療后達到PR的患者可能為生殖細胞瘤或NGGCTs。

手術切除或活檢獲得病理診斷是最直觀的診斷方法，本組12例患者均為通過手術或活檢獲得病理確診。而腫瘤標志物檢測在ICGCTs診斷中有重要價值。血清和腦脊液AFP和β-HCG正常值范圍分別為0～25ug/L和0～3mIU/mL。生殖細胞瘤血清和腦脊液AFP正常，β-HCG≤50mIU/mL；而NGGCTs血清和（或）腦脊液AFP升高或β-HCG＞50mIU/mL。然而目前對于腫瘤標志物的診斷價值仍存有爭議。根據腫瘤標志物水平可將ICGCTs分為分泌型和非分泌型，而其各種組織亞型在腫瘤標記物上有其特點。內胚竇瘤AFP水平常顯著升高，絨毛膜癌患者血清HCG水平明顯升高，未成熟畸胎瘤的AFP亦呈強陽性。但不能認為非分泌型即為單純生殖細胞瘤，分泌型即為NGGCTs。成熟畸胎瘤常為非分泌型，亦有單純生殖細胞瘤病例表現為分泌型。

3.2 生殖細胞瘤的放射治療策略

ICGCTs是一種高度可治愈的腫瘤，而NGGCTs生存率較低。生殖細胞瘤對放療十分敏感，單純放療的5年生存率在90%左右。目前治療相關研究主要集中在降低治療強度，尤其是降低放療的劑量和容積，以減少遲發后遺癥的風險，同時保持較高的治愈率上。顱內生殖細胞瘤的照射劑量以及照射范圍一直是研究者們關注的熱點。CSI+PB照射是既往的標準治療模式。近年來關于實施CSI的必要性存在爭議，CSI范圍大，尤其是兒童，照射后出現嚴重后期不良反應的風險大。一些研究者在探索不影響療效前提下減少照射體積和劑量的治療方法。Ogawa等[7]報告了126例局限期患者未行CSI，脊髓的失敗率＜10%，故認為局限期患者行全腦放療（WBRT）或WVI+PB是適當的選擇。Rogers等[8]分析788例局限期患者，278例接受WBRT/WVI+PB方案的患者脊髓復發率為7.6%，343例接受CSI的患者脊髓復發率為3.8%，兩組間并無統計學上的差異；而133例接受PSRT患者的復發率為23.3%，因此建議局限期患者可不行CSI。另有研究顯示采用CSI的必要性，并且可以通過降低CSI的劑量減少放療的后期損傷。Jaeho Cho等[9]報道81例患者單純放療后，5、10年無復發生存期(relapse free survival, RFS)分別為98.8%和94.1%。其中復發患者的分布分別為：PSRT(4/13)，WBRT(1/8)和CSI(0/60)，那么接受低劑量CSI的60例患者中并無復發，可見低劑量CSI仍可作為標準治療。作者通過數據分析建議腫瘤原發灶的放療劑量可降到39.3Gy，全脊髓照射 為 19.8Gy。Foote等[10]采 用 CSI(25Gy/20f)+PB(15Gy/20f)的方案治療了10例成人生殖細胞瘤患者，中位隨訪時間10.9個月，全組患者無復發及無認知功能下降。也有研究者建議僅行PSRT即可[11]，Kilday等[12]回顧性總結了24名兒童顱內生殖細胞瘤的療效，結果發現PSRT比CSI或WBRT有更高的復發率，PSRT、WBRT+PB和CSI+PB三種治療模式的局部控制率分別為64%-69%、88%-95%和98%?，F今的研究認為PSRT即使聯合化療仍有較高的復發率，低劑量CSI目前仍然是治療顱內生殖細胞瘤的標準治療方法。對于局部病灶較大、侵犯腦室系統、腦脊液陽性的病例，可行CSI+PB，而γ-刀治療后患者仍需行CSI或WBRT。局限期腫瘤一般采用 WVI（21Gy～24Gy）+ PB 至 40.0Gy～50.0Gy即可。目前認為50.0Gy以上的照射劑量對于顱內生殖細胞瘤可能無必要，但最佳劑量尚需進一步研究[13]。北京協和醫院的張福泉等[14]回顧性分析了170例顱內生殖細胞瘤患者臨床資料，其中共有38名患者在放療前接受化療，中位隨訪時間64.5個月，局灶性患者未進行CSI者的脊髓轉移率為3.4%，多發轉移患者使用WBRT或WVI+PB脊髓轉移率為16.7%，而CSI+PB患者未見脊髓轉移及復發。因此可以看出，WVI+PB或CSI+PB對局灶性患者是適宜選擇的治療方案，存在多發轉移的患者應進行CSI。

3.3 化療在生殖細胞瘤治療中的地位

化療在生殖細胞瘤治療中的作用越來越受到研究者們的重視，但單純化療的腫瘤復發率高達50%，局部放療聯合化療的復發率約為20%[15]。有研究顯示放化療聯合較單純放療能延長患者的PFS和OS，EP方案目前仍是生殖細胞瘤經典的化療方案[7]。Fu等[15]對340例顱內生殖細胞瘤患者接受單純放療或放化療聯合治療的療效進行了薈萃分析，結果顯示兩種治療模式均獲得滿意的療效，但對于伴有嚴重疾病以及預后較差的患者，建議選擇放化療聯合治療模式。Calugaru等[16]報道10例患者采用3-4周期EP方案化療后，5例行WBRT+PB，另5例行PSRT，中位隨訪46個月，全組患者均無復發。Keun等[17]分析了誘導化療聯合PSRT和誘導化療聯合CSI+PB兩種治療模式患者的療效，誘導化療1-5周期，42例患者PSRT的劑量為50Gy，39例患者CSI劑量為23.4(19.8-36)Gy，局部推量至54 (45-55.8)Gy。兩組的5年OS和RFS分別為92.9%和100%，88.1%和100%，兩組療效均較滿意。Calaminus等[18]報道了一項非隨機國際性研究，比較局限期患者誘導化療+PSRT與CSI+PB的療效，盡管兩種模式5年OS無差異，但PFS存在明顯差異。放化療聯合組（65例）有7例復發（其中6例為放療野外復發），而接受CSI組（125例）僅有4例復發（均在放療野內）。從上述研究中可見對于局限期患者可以選擇單純放療和放化療聯合的治療模式，若采用放化療聯合模式，放療采用PSRT將帶來較高的局部復發風險，而低劑量CSI仍是值得選擇的治療方式。對于轉移性患者，降低劑量的CSI+PB仍為值得推薦的治療模式。對于β-HCG水平顯著升高的生殖細胞瘤患者，有研究發現可密集化療聯合減量劑量的放療來治愈。Lim等[19]對10例β-HCG升高的生殖細胞瘤先采用密集化療，如果在放療開始前達到CR，減量劑量為19.5Gy的腦脊髓放療(craniospinal RT, CSRT)聯合10.8Gy的局部放療；如果懷疑有殘留病變，則根據診斷時是否存在腫瘤擴散來選擇RT劑量（局部腫瘤為19.5Gy CSRT+19.8Gy局部RT，彌散性腫瘤為24.0Gy CSRT+16.2Gy局部RT）。中位隨訪時間為58個月，所有患者均處于無瘤生存狀態。

3.4 非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤的治療策略

NGGCTs對放療敏感性較低，單純放療5年生存率僅為40%左右，單純化療5年生存率約為62%，復發率約為50%；通過誘導化療聯合放療可改善患者預后，若聯合手術等治療，5年生存率可達到70%，但其治療模式應根據NGGCTs的亞型來選擇[20]。成熟及未成熟畸胎瘤對放療不敏感，建議行手術完全切除或化療。有研究顯示除畸胎瘤以外的其它類型NGGCTs，接受先期手術并未提高生存率，因此不推薦手術。對局限性NGGCTs采用化療輔助局部放療的治療模式；推薦對播散性NGGCTs，采用化療輔助CSI+PB的模式治療原發和轉移部位[21]。Breen等[21]回顧性分析了34例患者接受誘導化療，然后接受或者不接受手術行放射治療，中位隨訪11.1年。結果顯示5年OS為88%，5年、10年和15年DFS分別為67%、60%和54%。放療采用局部放療或CSI，其OS或DFS無差異，但局部放療患者10年CNS復發率為32%，接受CSI患者為0%。上述研究顯示手術仍然是NGGCTs的重要治療手段，放療建議采用CSI+PB方式，對于部分預后較好的患者可考慮WVI+PB。

4 總結

ICGCTs是一種少見的顱內胚胎性腫瘤，治愈性較高，但NGGCTs生存率仍較低。本組12例患者中8例生殖細胞瘤患者均接受了放療，4例NGGCTs患者中有1例未接受放療，全組2、5年OS分別為91.7%和82.5%，PFS分別為83.3%和74.1%。結合最近的研究及文獻報告得出：放療仍是顱內生殖細胞瘤的主要治療方法，對于生殖細胞瘤局限期患者，可選擇WBRT/WVI+PB或CSI+PB的單純放療模式或放化療聯合的治療模式；對于多發轉移的患者應選擇CSI+PB的單純放療或放化療聯合模式。而NGGCTs的治療根據其病理類型確定，局限期患者推薦化療+PSRT，播散性患者采用化療+CSI+PB。此外手術治療在NGGCTs治療中有著重要作用。綜上所述，低劑量CSI仍是其可選擇的治療方式；降低放療劑量，縮小照射范圍，優化化療方案以及密集化療聯合放療的應用仍為ICGCTs未來臨床治療研究的方向。