深圳市寶安地區(qū)妊娠女性正常甲狀腺功能參考范圍的建立

麥桃章，聶石嬋

1.深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東深圳 518105；2.深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東深圳 518105

妊娠期甲狀腺功能異常會增加妊娠丟失、 早產(chǎn)、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等風(fēng)險(xiǎn)[1]，因此圍產(chǎn)期監(jiān)控甲狀腺功能對母嬰健康有著重要的意義。然而由于妊娠期的特殊生理變化，妊娠女性甲狀腺功能正常范圍不能直接應(yīng)用非妊娠人群的標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)由于不同地區(qū)碘攝入水平不同，以及檢測儀器、試劑的差異，因此妊娠女性也不推薦應(yīng)用統(tǒng)一的甲狀腺功能參考范圍，而建立該地區(qū)的正常妊娠女性甲狀腺功能參考范圍，為監(jiān)控、診斷、治療其甲狀腺疾病提供準(zhǔn)確的依據(jù)有著重要的意義。 該研究選取2018 年1 月—2019 年6 月在深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院就診進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)檢或住院分娩的1 326 名單胎健康妊娠4~40+6周女性，采用化學(xué)發(fā)光法測定早孕471 名、中孕456 名、晚孕399 名的甲狀腺激素水平并建立相應(yīng)孕期的參考范圍，旨在為甲狀腺疾病防治工作提供準(zhǔn)確的依據(jù)。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院就診進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)檢或住院分娩的單胎健康妊娠4~40+6周女性。根據(jù)參照美國國家臨床生化學(xué)院標(biāo)準(zhǔn)制定排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺過氧化物酶抗體 （thyroid peroxidase antibody，TPOAb） 或甲狀腺球蛋白 （thyroglobulin antibody，TgAb）陽性者；既往有甲狀腺疾病史或家族史；具有可見或可觸及的甲狀腺腫；服用影響甲狀腺功能的藥物[2]。所有入選孕婦均經(jīng)充分知情同意并簽署同意書。該研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)該院倫理委員會批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集方法 所有研究對象空腹采集靜脈血，采集后及時(shí)分離血清，檢測促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、 游離甲狀腺素 （free thyroxin，F(xiàn)T4）、TPOAb 、TgAb 水平。

1.2.2 檢測方法 儀器為羅氏公司全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（型號Cobas E602），試劑、定標(biāo)物和質(zhì)控物均為羅氏公司原裝配套產(chǎn)品。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，統(tǒng)計(jì)圖由Excel 2010 進(jìn)行繪制。年齡以（）表示，不同孕周年齡組間比較采用單因素方差分析檢驗(yàn)，TSH、FT3、FT4 采用中位數(shù)（Median）和第2.5 百分位數(shù)～第97.5 百分位數(shù)（P2.5～P97.5）表示其參考范圍，不同孕周3 組甲狀腺功能的比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 不同孕周甲狀腺功能組間兩兩比較按完全隨機(jī)設(shè)計(jì)多組比較秩和檢驗(yàn)的多重比較方法采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05/3=0.017，P<0.017 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

該研究早孕 （4~13+6） 組納入正常妊娠女性471名，年齡（28.58±4.90）歲；中孕（14~27+6）組納入456名，年齡（28.77±5.11）歲；晚孕（28~40+6）組納入399名，年齡（29.34±4.84）歲。3 組正常妊娠女性的年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.840，P=0.590）。

正常妊娠女性的甲狀腺功能TSH（H=120.370，P<0.001）、FT3（H=369.570，P<0.001）和FT4（H=331.900，P<0.001）水平在不同孕期均存在差異，且不同于非妊娠女性。 不同孕期的TSH 參考范圍均低于非妊娠女性；早孕最低，隨著孕周的增加逐漸上升，晚孕TSH達(dá)到最高水平；早中晚孕間兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z 早孕vs 中孕=-3.490，Z 早孕vs 晚孕=-10.740，Z中孕vs 晚孕=-7.490，P<0.001）。妊娠女性FT3 水平在早孕最高，與非妊娠女性水平相近；隨著孕周的增加，F(xiàn)T3 逐漸下降，晚孕達(dá)到最低；在不同孕期間兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Z 早孕vs 中孕=-11.990，Z 早孕vs 晚 孕=-18.140，Z 中 孕vs 晚 孕=-9.210，P<0.001）。 妊娠女性FT4 在早孕最高，略高于非妊娠女性的水平；隨著孕周的增加逐漸降低，在晚孕FT4 達(dá)到最低； 早中晚孕間兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z早孕vs 中孕=-9.460，Z 早孕vs 晚孕=-17.150，Z 中孕vs 晚孕=-11.030，P<0.001）。 見表1。

3 討論

甲狀腺激素對妊娠過程中的胎兒正常生長發(fā)育有著非常重要的作用。目前研究發(fā)現(xiàn)妊娠期不同種類的甲狀腺功能異常幾乎均與母胎（嬰）的合并癥、并發(fā)癥有關(guān)，包括：自然流產(chǎn)[3～4]、早產(chǎn)與胎兒生長受限、妊娠期高血壓疾病[5]、胎盤早剝、子代癲癇及神經(jīng)行為障礙等。

由于妊娠期間甲狀腺激素需求量的增加，雌激素、人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）水平的變化等特殊生理變化，妊娠期正常甲狀腺功能也會出現(xiàn)異于非妊娠期的變化，因此無法沿用非妊娠人群的正常參考范圍[6]。 與此同時(shí)，不同人群、不同的碘營養(yǎng)狀態(tài)以及不同的甲狀腺功能檢測試劑都會對妊娠期正常甲狀腺功能參考范圍造成影響?；谏鲜鲈?，國內(nèi)外的權(quán)威指南均推薦各醫(yī)療單位建立本單位或本地區(qū)的妊娠婦女特異性甲狀腺功能正常參考范圍[7-8]。

學(xué)者周意園等[9]對120 例孕早中晚期孕婦進(jìn)行了甲狀腺激素水平檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕早期孕婦促甲狀腺激素、 游離三碘甲腺原氨酸、 游離甲狀腺素分別為1.53（0.11~4.26）mIU/L、4.53（3.68~5.74）pmol/L、14.85（12.11~19.48）pmol/L；孕中期2.46（0.55~4.27）mIU/L、3.92（3.54~4.65）pmol/L、13.35（11.37~17.46）pmol/L；孕晚期2.57（0.58~4.95）mIU/L、3.49（3.17~4.64）pmol/L、10.78（9.75~17.27）pmol/L；其認(rèn)為妊娠期女性甲狀腺激素水平不宜應(yīng)用非妊娠參考范圍。該研究發(fā)現(xiàn)，早、中、晚孕甲狀腺激素水平以中位數(shù)及（第2.5 百分位數(shù)-第97.5 百分位數(shù)）表示其參考范圍，促甲狀腺激素在早、中、晚孕分別為1.11（0.09～3.06）、1.32（0.07～3.86）、2.08（0.10～4.17）mIU/L，游離三碘甲腺原氨酸則分別為4.82（4.03～6.38）、4.33（2.95～5.79）、3.79（2.12～5.62）pmol/L，游離甲狀腺素分別為17.72（13.82～22.87）、16.65（11.78～20.06）、14.15（10.07～19.61）pmol/L。 可見，不同孕期TSH、FT3 和FT4 水平均與非妊娠人群存在差異。其中，TSH 水平在早孕期最低，隨孕周增加逐漸回升至接近非妊娠水平，F(xiàn)T3、FT4 則與之相反。 這一現(xiàn)象與既往其他報(bào)道是一致的[10-11]。 這些變化與孕期hCG 水平先高后低及甲狀腺結(jié)合球蛋白增加有關(guān)。

表1 深圳市寶安地區(qū)妊娠女性甲狀腺功能參考范圍

造成上述差異的原因除了檢測儀器試劑的不同外，可能與標(biāo)本采集孕周分布不均及部分研究對象無法全孕期跟蹤研究有關(guān)[12]。 甲狀腺功能檢測標(biāo)本的采集孕周分布是不均勻的， 主要集中在妊娠6、7、16、37、38、39 周[12]。 在早、中、晚期妊娠期限內(nèi)，均呈偏態(tài)分布，其中早孕、中孕呈正偏態(tài)分布，晚孕呈負(fù)偏態(tài)分布[12]。 早孕多數(shù)研究對象在妊娠6 或7 周采血。 這是大多數(shù)孕婦的首次產(chǎn)檢時(shí)間，與多數(shù)女性在月經(jīng)推遲1~2 周未來潮才發(fā)現(xiàn)妊娠有關(guān)。 中期妊娠則多集中在16 周采集檢驗(yàn)標(biāo)本。 妊娠16 周采血進(jìn)行染色體差常的血清血篩查對于多數(shù)正常妊娠女性是中孕第1 次抽血檢查，所以該研究在該孕期的采血也多于此時(shí)同步進(jìn)行。 晚孕的樣本多數(shù)在37～39 周收集，這是多數(shù)無并發(fā)癥孕婦的住院分娩時(shí)期[13]。 上述采樣時(shí)間雖然有利于提高研究對象的依從性，減少研究過程中對孕婦的管理難度， 但是對于結(jié)果的準(zhǔn)確性是存在影響的。 如早期妊娠是hCG 水平變化最為明顯與急劇的階段，同時(shí)也是對TSH 水平影響最明顯的時(shí)期。 在此孕期采樣集中在妊娠6、7 周時(shí)最終結(jié)果理論上會偏離最準(zhǔn)確的結(jié)果，即低于其應(yīng)有水平。 其他孕期及甲狀腺功能激素也會存在同類情況。從研究對象的數(shù)量變化即可發(fā)現(xiàn)該研究中相當(dāng)比較的研究對象無法做到全孕期追蹤檢測。這與該地區(qū)的妊娠女性自身特點(diǎn)有關(guān)：該地區(qū)流動(dòng)人口比例極高，部分孕婦在該院進(jìn)行早孕和中孕的產(chǎn)檢后，在妊娠晚期選擇至原籍產(chǎn)檢與分娩；同時(shí)該地區(qū)人口平均經(jīng)濟(jì)收入及文化水平較低，對孕期產(chǎn)檢的重視性不足，有部分研究對象在中孕或晚孕時(shí)才開始進(jìn)行產(chǎn)檢[14]。

為了進(jìn)一步優(yōu)化該研究，后續(xù)需加強(qiáng)對研究對象的檢測孕周規(guī)劃， 使每個(gè)孕周的采集樣本數(shù)平均化。同時(shí)引入相關(guān)學(xué)者提出的“自身縱向”概念，即對研究孕婦跟蹤隨訪，采用多點(diǎn)采血、自身動(dòng)態(tài)的方法進(jìn)行研究[15]。 以減少誤差，建立更真實(shí)地反映甲狀腺激素的妊娠期變化的參考范圍，甚至每個(gè)孕周對應(yīng)的參考區(qū)間和（或）全孕期參考曲線。

綜上所述，該研究建立了寶安地區(qū)正常孕婦不同孕期甲狀腺功能水平的參考范圍，為臨床診斷、治療、監(jiān)測孕期婦女甲狀腺疾病及相關(guān)同類研究提供有價(jià)值的依據(jù)。