環噴托酯和阿托品對近視兒童睫狀肌麻痹效應的Meta分析

李 彤，王若馨，王 瑾，王宏娜，張學輝

0引言

屈光不正是兒童常見疾病，因為兒童的調節力較強，為了得到其準確的驗光度數，常需要在驗光前采用睫狀肌麻痹劑來消除調節因素的影響[1]。理想的睫狀肌麻痹劑應具備使睫狀肌麻痹充分、安全性高、起效和恢復時間快的特點，然而目前沒有一種藥物能同時滿足以上所有要求[2]。我國臨床中常用阿托品作為兒童(尤其是年齡小于12歲，首次進行屈光檢查者)睫狀肌麻痹驗光最常用藥

物[3]，其麻痹作用強，但是作用時間長、恢復慢，對兒童的生活、學習有很大影響，且不良反應發生較多。環戊通(又稱環噴托酯)目前在國外作為兒童驗光的首選睫狀肌麻痹劑，其麻痹效果與阿托品相近，并且起效快、恢復快[4-5]。近年相關研究表明，對于6歲以下、中高度遠視兒童，這兩種藥物驗光結果的差別較大[6]，而對于近視兒童的藥物選擇尚無統一定論，故本研究收集相關研究資料，對其進行Meta分析，以期對臨床工作給予參考。

1資料和方法

1.1資料檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、The Cochrane Library英文數據庫和中國知網(CNKI)、萬方數據庫等中文數據庫自建庫至2020-04正式發表的關于比較環噴托酯和阿托品用于近視兒童睫狀肌麻痹的相關文獻。英文數據庫主要檢索關鍵詞以Cyclopentolate、Atropine、myopia為主題詞及其相關自由詞。中文數據庫主要檢索關鍵詞為環噴托酯、環戊通、阿托品、睫狀肌麻痹、近視及其同義詞。納入標準：(1)關于比較環噴托酯與阿托品對近視兒童睫狀肌麻痹效果的臨床對照研究，包括隨機對照研究、自身對照研究及隊列研究；(2)研究對象：近視兒童 ；(3)干預措施：環噴托酯和阿托品；(4)測量指標：散瞳后屈光度、殘余調節力、不良反應。排除標準：(1)非中英文文獻；(2)結局指標不符；(3)無法獲取全文、無法提取完整資料的文獻。

1.2方法

1.2.1文獻篩選和資料提取將檢索得到的文獻由兩人獨立篩選，去除重復文獻、綜述、病例報告、會議類文章；通過閱讀題目和摘要，排除與主題無關的文獻；將初篩得到的文獻進行全文閱讀，根據納入和排除標準再次篩選。資料提取的內容包括第一作者、國家、年份、樣本量、研究類型、研究對象的年齡、屈光狀態、檢查方法、所選指標等。

1.2.2文獻質量評估運用Cochrane風險偏倚評估工具進行文獻質量評估，評估內容包括隨機序列產生、分配隱藏、實施偏倚、隨訪偏倚、其他來源。

統計學分析：應用RevMan5. 3軟件進行Meta分析。計量資料采用加權均數差(weighted mean differences，WMD)和95%可信區間(confidence intervals，CI)作為效應值指標,檢驗水準為α=0.05。納入研究結果間的異質性主要采用Q統計量和I2定量判斷異質性的大小，若P>0.05或I2<50%認為各研究結果間無異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.05或I2≥50%則認為有異質性，則進一步采用逐一排除進行敏感性分析的方法分析異質性來源。發表偏倚評估采用STATA12.0軟件的Egger法進行檢驗，若P>0.05則認為未檢測到發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果根據檢索策略在相應數據庫中進行檢索，共得到文獻319篇，剔重、去掉綜述、病例報告、會議類文獻，得到文獻178篇。閱讀題目和摘要進行初篩，排除與研究目的不相關的文獻，納入文獻20篇。進行全文閱讀后，根據納入和排除標準且排除指標描述不清的文獻，最終納入文獻9篇[7-15]，見圖1。

圖1 文獻檢索結果。

2.2納入研究的基本特征和質量偏倚評估納入文獻中，阿托品組患者588眼，環噴托酯組患者592眼，各研究的基本特征見表1。納入的文獻中，楊云東[13]和姚潤蓮[14]研究采取的是平行對照試驗，文中提到隨機分組，但均未交代具體的隨機方法，故僅對該兩篇文獻進行偏倚風險評估，結果見表2。其余研究均采用自身對照設計，均沒有失訪數據，具有可比性且其可信度高，但是這種設計給予研究對象的散瞳方式為先用鹽酸環噴托酯滴眼，待瞳孔恢復后再使用阿托品眼膏點眼，這種給藥方式可能存在沾染的偏倚，即使得后給予阿托品的對照組額外地先接受了環噴托酯，兩種藥物可能產生疊加效應，可能影響阿托品散瞳后的屈光度而產生偏倚。

表1 納入文獻基本資料

表2 Cochrane風險偏倚評估結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1環噴托酯與阿托品睫狀肌麻痹后的屈光度比較納入文獻中有6篇文獻以散瞳后的屈光度作為主要評估指標。Meta分析結果顯示，納入的6項研究間具有異質性(P=0.05，I2=51%)，采用隨機效應模型進行效應量合并，結果示兩種藥物點眼后屈光度檢查的結果差異無統計學意義[WMD=-0.01，95%CI(-0.30，0.27)，P=0.93]，見圖2。

圖2 環噴托酯與阿托品睫狀肌麻痹后的屈光度比較。

2.3.2環噴托酯與阿托品睫狀肌麻痹后的殘余調節力比較納入文獻中有2篇文獻對環噴托酯和阿托品在睫狀肌麻痹后的殘余調節力進行了比較，Meta分析結果顯示，納入的2項研究間無異質性(P=0.88，I2=0)，采用固定效應模型進行效應量合并，結果示兩種藥物點眼后殘余調節力差異無統計學意義[WMD=0.22，95%CI(-0.13，0.58)，P=0.22]，見圖3。

圖3 環噴托酯與阿托品睫狀肌麻痹后的殘余調節力比較。

2.3.3兩種藥物使用后的不良反應發生情況比較納入的文獻均未報道嚴重不良反應，有2篇文獻對兩種藥物使用后不良反應的發生情況進行了統計，主要癥狀為面色潮紅、口干、眼壓升高、心悸。任韓研究[11]提到環噴托酯組出現不良反應3例(4.2%)，阿托品組出現不良反應11例(15.3%)；周衛玲研究[15]提到環噴托酯組出現不良反應3例(2%)，阿托品組出現不良反應20例(11%)。以上均都表明環噴托酯的不良反應發生率較阿托品低，安全性更好。

2.4敏感性分析Meta分析結果中異質性主要存在于兩種藥物使用后的屈光度檢查結果中，故僅對這部分研究進行敏感性分析。對納入的6項研究采取逐一排除的方法進行敏感性分析，逐一剔除的數據結果和之前對比，發現任韓[11]研究對總體的異質性和統計結果影響很大，是異質性的主要來源，刪除后異質性明顯降低，從51%降至0，故對其進一步閱讀分析評價。本課題組內交流討論這篇文章，并且向該領域專家請教，認為其研究數據結果準確性不合理，故將該篇文獻剔除，剔除后的Meta分析結果顯示，其余5項研究間無異質性(P=0.95，I2=0)，采用固定效應模型進行效應量合并，結果示兩種藥物點眼后屈光度檢查結果差異無統計學意義[WMD=-0.15，95%CI(-0.37，0.06)，P=0.16]，見圖4。

圖4 敏感性分析剔除后的屈光度比較結果。

2.5偏倚分析由于殘余調節力和不良反應所涉及文獻較少，本研究僅對屈光度指標所納入的6項研究進行偏倚評估，Egger檢驗結果提示未檢測出明顯的發表偏倚(P=0.212)，見圖5。

圖5 屈光度所納入的6項研究的Egger圖。

3討論

兒童由于自身調節力強，近距離用眼較多時，對驗光結果的影響較大，因此為了獲得準確的驗光結果，在屈光檢查前進行睫狀肌麻痹是很有必要的[1，16]。阿托品屬于非選擇性M受體(毒蕈堿受體)拮抗劑，對睫狀肌麻痹作用強效充分[17]，長期以來在臨床中應用并作為驗光使用的“金標準”，但是全身反應較重，且起效慢、恢復時間長，持續時間1～2wk[18]，給兒童的學習、生活帶來很大不便。環噴托酯是一種人工合成的抗膽堿藥物，與阿托品睫狀肌麻痹效果類似，持續時間約48h，目前在國外作為兒童睫狀肌麻痹驗光的首選藥物[2]。在最新發布的中國兒童睫狀肌麻痹驗光及安全用藥專家共識中指出，對于6歲以下、中高度遠視兒童，阿托品和環噴托酯的驗光結果差別較大，尤其是6歲以下兒童首次驗光宜使用阿托品[6]。而對于近視兒童的睫狀肌麻痹藥物選擇尚無統一定論，故本研究收集相關研究資料，對其進行Meta分析，以期對臨床工作給予支持幫助。

本研究共納入9篇文獻，8篇為中文文獻，其中4篇發表于中文核心期刊，2篇發表于中國科技核心期刊，2篇發表于普刊。其他地區和種族的相關研究偏少，是否有相關偏倚還有待于進一步研究證實。所納入的研究中，有2篇研究設計為平行對照，文中提到隨機分組，但根據入院順序、年齡和屈光度等進行分組，未具體說明隨機的方法，故隨機性存在高風險，可能產生分配時的選擇偏倚。

表3 以符合率作為評價指標的文獻

其余均為自身前后對照研究，其數據具有可比性且可信度較高，均無失訪數據，但是研究對象因為先后接受散瞳藥物，可能存在沾染的偏倚，即后給予阿托品的對照組額外地先接受了環噴托酯，兩種藥物可能有疊加效應，從而可能影響阿托品散瞳后的屈光度而產生偏倚。在Meta分析過程中對其采用Egger法進行定量分析時，未檢測到明顯的發表偏倚。但本次Meta分析所納入的文章質量總體來說較低。

本研究發現，環噴托酯和阿托品應用于近視兒童驗光前進行睫狀肌麻痹，將散瞳后的屈光度和殘余調節力作為評估指標，睫狀肌麻痹效果沒有統計學差異，表明近視兒童在驗光前使用阿托品和環噴托酯進行睫狀肌麻痹效果相當，對最終驗光結果的影響二者沒有明顯差異，但環噴托酯的不良反應發生率較低，更安全。既往研究中也有文獻[10，12，15，19]未單純使用以上指標評估環噴托酯和阿托品的睫狀肌麻痹效應，而是選擇散瞳后兩種藥物的球鏡符合率作為評估指標，即二者測量的屈光度差異≤0.50D認為符合，也可以說明兩種藥物的效果。以上研究均為自身對照研究，其近視兒童的球鏡符合情況見表3?？傮w來看，近視兒童的符合率較高，環噴托酯與阿托品在近視兒童的散瞳效果相近。此外，本研究納入的9篇研究均未報道嚴重不良反應，有2篇文獻對兩種藥物使用后的不良反應的發生情況進行了計數統計，主要癥狀為面色潮紅、口干、眼壓升高、心悸，阿托品使用后不良反應發生率較高，且其作用時間較長，全身代謝需要約3wk，學齡兒童使用后對生活、學習影響較大，產生諸多不便。所以在臨床使用時，安全性與實用性也是需要重點考慮的內容。

本次薈萃分析也存在一定的局限性：(1)未納入多中心、大樣本的研究；(2)本研究納入研究對象為近視兒童，而所納入的文獻中的研究對象囊括屈光不正多種類型，單純近視者較少，本研究所需的數據是從其中篩選出來，可能會造成一定的偏倚；(3)本研究納入的研究對象年齡為3～16歲，各文獻之間存在交集，且原文獻并未進一步按照年齡分層詳細比較，故本研究未針對不同年齡階段產生的不同效應情況進行亞組分析；(4)本研究納入文獻的語言為中英文，可能會導致納入不全面。

綜上所述，環噴托酯與阿托品對近視兒童的睫狀肌麻痹作用相當，且安全性較高，在臨床使用方面有較大優勢，可以替代阿托品對近視兒童在驗光前使用，但相關研究結果仍需要大樣本的隨機對照試驗結果支持。