視網膜分支靜脈阻塞的黃斑血流及結構特征分析

張占榮，臧冬曉，丁曉霞，郝 義，王秋靜，宋 琛，王 禹

0引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是視網膜血管疾病的第二大類疾病，僅次于糖尿病視網膜病變。

以眼底出血及黃斑水腫為主要體征，累及黃斑部引起視力下降。眼底血管造影能發現發病后的血流無灌注區，可以甄別缺血性及非缺血性RVO以及視網膜新生血管，但對累及黃斑部的血流特征觀察不是很清晰，無法觀察黃斑縱切面的改變，而光學相干斷層掃描(OCT)無法同時觀察血流狀態。本研究利用光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)對視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)患者的黃斑血流及結構特征進行分析。

1對象和方法

1.1對象收集2018-01/2019-06在撫順市眼病醫院經眼底及眼底熒光造影檢查確診的BRVO患者92例92眼，其中男37例，女55例；年齡36～82(平均59.3±8.7)歲；右眼52眼，左眼40眼；就診時發病1～180d，眼壓16.9±2.6mmHg，等效球鏡度(SE)0.08±1.28D，最佳矯正視力(BCVA)0.74±0.72(LogMAR)。納入標準：(1)未接受過相關治療，無內眼手術史及眼部外傷史；(2)SE≤±3.00D；(3)無糖尿病、青光眼及其他眼底疾病。排除標準：(1)既往接受口服藥物或眼內注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物或激素治療，或球后、球旁注射非甾體激素類藥物治療眼底疾病者；(2)合并青光眼、視網膜動脈阻塞等眼部疾病、眼球先天發育異常性疾病；(3)屈光間質混濁；(4)既往有眼部手術病史及視網膜光凝史；(5)合并其他全身慢性疾病、免疫性疾病、感染、腫瘤等。另選取同期在本院體檢及本院員工年齡、性別等與BRVO組患者相匹配的健康志愿者38例38眼(均納入右眼數據進行分析)作為對照組，排除患有青光眼、視網膜動靜脈阻塞等眼部疾病、眼球先天發育異常性疾病、屈光間質嚴重混濁、既往有眼部外傷及手術史、合并其他全身慢性疾病者。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，經醫院倫理委員會審核批準。所有受檢者均對本研究知情同意并且簽署知情同意書。

1.2方法收集兩組受檢者年齡、性別、BCVA(LogMAR)、屈光度(SE)、眼壓等基本資料及OCTA檢查結果。OCTA檢查采用Angio-OCT retina3.0模式掃描黃斑，以黃斑中心凹為中心3mm×3mm的正方形范圍進行橫向和縱向兩次掃描，每次掃描包含304條B-scan掃描線且在同一位置重復2次，每次B-scan包含304個A-scan，2次掃描合成最終圖片，選取圖片質量Q≥6的圖片進行分析。在設備自動生成的vessel density圖片中，讀取相應位置血流密度；利用設備自帶測量工具，經中心小凹測得并記錄黃斑中心凹厚度(內界膜-色素上皮層)、神經上皮層厚度(內界膜-IS/OS層)、神經上皮層下積液高度(IS/OS層-色素上皮層)；在FAZ模式下讀取全層血流狀態，觀察并記錄拱環外300μm范圍內全層血流密度(foveal density，FD300)、黃斑無血管區(foveal avascular zone，FAZ)面積及拱環非圓度指數(acircularity index，AI)，見圖1。對照組OCTA檢查在同樣模式下讀取數值，設備自動選定黃斑中心凹區域1mm定義為中心凹，軟件自動識別淺層視網膜(內界膜-內叢狀層上10μm)和深層視網膜(內叢狀層上10μm-外叢狀層下10μm)，AI定義為FAZ周長與同樣面積大小的正圓周長的比值，越接近1代表FAZ越規則。

圖1 BRVO患者OCTA檢查結果 A：OCTA的FAZ模式下讀取AI值、FD300、FAZ面積；B：經中心凹手動測量中心凹厚度、神經上皮層厚度、神經上皮層下積液高度。

2結果

2.1兩組受檢者臨床資料的比較兩組受檢者BCVA、黃斑中心凹厚度、深層血流密度、淺層血流密度、深層中心凹血流密度、淺層中心凹血流密度、FD300、AI值差異均有統計學意義(P<0.01)，見表1。OCTA檢查結果示，BRVO組患者92眼中，上側分支靜脈阻塞56眼(61%)，下側分支靜脈阻塞36眼(39%)；囊樣水腫83眼(90%)，神經上皮層下積液76眼(83%)，IS/OS層破壞1眼(1%)，外界膜破壞4眼(4%)，黃斑前膜4眼(4%)，黃斑區硬性滲出9眼(10%)；神經上皮層厚度403.6±163.9μm，神經上皮層下積液高度157±145μm。

表1 兩組受檢者臨床資料比較

2.2視力的影響因素分析將年齡及上述差異有統計學意義的臨床資料作為自變量，BCVA(LogMAR)作為因變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、淺層中心凹血流密度、黃斑中心凹厚度是視力的危險因素，見表2。

表2 視力的影響因素Logistic回歸分析

2.3血流密度與黃斑結構參數的相關性Pearson相關性分析結果顯示，BRVO患者深層和淺層血流密度與黃斑中心凹厚度、神經上皮層厚度均呈負相關(P<0.01)；淺層中心凹血流密度與黃斑中心凹厚度、神經上皮層厚度、神經上皮層下積液高度呈正相關(P<0.05)；黃斑中心凹厚度與神經上皮層厚度、神經上皮層下積液高度均呈正相關(P<0.01)；深層中心凹血流密度與神經上皮層下積液高度呈正相關(P<0.05)，見表3。

表3 BRVO患者血流密度與黃斑結構參數的相關性

3討論

BRVO在臨床工作中最常見的引起視力下降的原因是黃斑水腫，部分患者可并發黃斑前膜、橢圓體帶破壞、外界膜中斷等黃斑病變也可能影響視力[1]。本研究對發病1～180[30(15，60)]d，且未接受過治療的92例BRVO患者進行分析，發現囊樣水腫(90%)、神經上皮層下積液(83%)為黃斑主要體征， 而IS/OS層破壞(1%)、外界膜破壞(4%)、黃斑前膜(4%)、黃斑區硬性滲出(10%)均占比較小，表明發病6mo內的患者黃斑部表現以黃斑囊樣水腫及神經上皮層下積液為主要體征，原因可能為眼球內導致血管通透性增加的因子如VEGF升高，提示即使發病6mo的BRVO患者行抗VEGF治療亦是有必要且效果可能較好，因為感光細胞受損較少，但該結論還需進一步臨床研究證實。

本研究對影響視力的因素進行多因素Logistic回歸分析，結果表明年齡、黃斑中心凹厚度、淺層中心凹血流密度為影響視力的危險因素，這與Yiu等[1]和Balaratnasingam等[2]研究結果類似。Yiu等[1]研究發現，視網膜下積液、視網膜結構紊亂、囊樣水腫、IS/OS中斷、外界膜中斷為視力的危險因素，而視網膜結構紊亂、囊樣水腫的患者常表現為黃斑中心凹厚度增加，間接支持本研究結論。Balaratnasingam等[2]利用Adobe Photoshop CC眼底照相后進行FAZ測量，進行Logistic多因素回歸分析顯示，年齡、FAZ面積、橢圓體帶中斷為視力的危險因素，該研究中FAZ面積測量所用設備與本研究不同，可能造成結果差異。

Seknazi等[3]研究結果顯示深層視網膜血流密度低于46%時，淺層視網膜FAZ面積顯著擴大，說明靜脈阻塞致缺血到某種程度或隨著病情時間的延長，血管閉塞面積慢慢擴大，FAZ面積才出現擴大的表現，而本研究納入的患者患病時間多數較短(中位數30d)，故FAZ面積與對照組比較差異無統計學意義。而在BRVO組與對照組的比較中發現，BRVO組的AI值增大，全層FAZ面積稍減小(差異無統計學意義)，分析認為BRVO致血液回流障礙，血管迂曲擴張，同時視網膜血管灌注減少，視網膜缺血缺氧后水腫，水腫又加重血管迂曲，甚至血管移位變形，故BRVO患者黃斑中心凹血管迂曲擴張導致拱環規則性下降，FAZ面積減小。既往研究發現BRVO不同程度黃斑水腫其FAZ面積不同，黃斑水腫程度越重，FAZ面積越小，視力與血流密度及黃斑中心凹厚度相關，BRVO中觀察到淺層血管迂曲，FAZ變形，深層血管擴張充盈[4-7]，亦與本研究結論類似。

同時，本研究發現BRVO組患者淺層及深層中心凹血流密度均比對照組增大，可能與黃斑中心凹區域末梢血管迂曲有關，而迂曲擴張越重、FAZ面積越小，計算所得中心凹血流密度增高越大。另外可能與由于神經上皮層水腫導致中心凹微血管向中心小凹移位有關，水腫越重，移位越明顯，進而導致測得的中心凹血流密度增加，本研究發現淺層中心凹血流密度與中心凹厚度呈正相關性，也支持該結論。此外，本研究中患者發病時間中位數為30d，說明發病時間較短，無灌注區可能還未擴大到中心凹，才會有這樣的結果，研究過程中觀察到多數納入患者無灌注區尚未累及中心凹。而深層中心凹血流密度與中心凹厚度無相關性，分析可能與深層血管擴張的幅度沒有淺層大有關，因為在正常人中深層中心凹血流密度比淺層中心凹血流密度大(29.45%±6.84%vs16.84%±5.59%)，而BRVO患者中深層中心凹血流密度相對于正常人增長16.33%，淺層中心凹血流密度相對于正常人增長66.75%，顯然淺層中心凹血流密度增加更明顯。視網膜深層血管為靜脈血管，BRVO時血流速度下降，且比淺層動脈血管流速更低，Campagnoli等[8]利用高分辨率測速設備測得結果與本研究基本一致，但由于OCTA設備對低于0.3mm/s的血流無法檢出，以及可能與神經上皮層水腫導致深層測量信號減弱有關。Ouederni等[9]亦有類似的結論，即血流密度與視力無關，分析也可能與樣本量較小(17例)有關，且觀察到血管擴張在深層較顯著，血管扭曲在淺層血管較顯著。Mastropasqua等[10]研究結果認為，BRVO患者深淺層中心凹血流密度高于正常對照組，但差異無統計學意義，分析可能與患者病程長短及入組的樣本量(28例)有關。

此外，本研究發現BRVO組患者FD300、深層血流密度、淺層血流密度均較對照組下降，這與Deng等[11]和王麗雯等[7]研究結果類似，相對于正常對照組，下降率分別為8.38%、20.60%、13.26%，可見深層血流密度下降最多，淺層次之，FD300下降最少。Kim等[12]對深淺血管叢密度量化研究發現，相比于非受累區，受累區的血流密度下降率為淺層的13.88%，深層的24.60%，深層受累區相對比于非受累區血流密度的下降率是淺層相對比于非受累區下降率的1.77～1.84倍，這可能也與RVO中深層毛細血管更易出現缺血表現有關。上級靜脈阻塞直接導致下級靜脈回流障礙、淤滯、血管擴張，血流速度減慢、停滯，導致OCTA檢測不出，血流密度下降，而淺層動脈出現病變稍晚于靜脈。Freund等[13]亦認為深層毛細血管是視網膜毛細血管的主要回流系統。Díez-Sotelo等[14]研究證明BRVO深層血管更易出現無灌注區。Wakabayashi等[15]研究證明深層、淺層血流密度及FAZ面積與視力相關，深層血流密度與視力相關性最強，可能與深層血流供應內叢狀層、內核層、外叢狀層血供，一旦缺血對視網膜功能影響較大有關，進而影響視力。

本研究結果表明，黃斑中心凹厚度是視力的危險因素，黃斑中心凹水腫越重，視力越差。血液回流障礙及無灌注區形成，視網膜組織缺血缺氧，可導致VEGF升高，血管擴張，引起液體滲出及細胞腫脹，進一步導致神經上皮層水腫、結構紊亂，甚至光感受器缺氧損害，最終導致視力下降。深層及淺層血流密度與黃斑中心凹厚度及神經上皮層厚度均呈負相關，與神經上皮層下積液高度無相關性，即血流密度越小，中心凹及神經上皮層厚度越大，說明神經上皮層下積液可能有來自脈絡膜層液體參與。Winegarner等[16]研究發現未經治療的BRVO，其黃斑水腫與深層、淺層血流密度呈負相關，且均與視力相關，與本研究結果相似。黃斑中心凹厚度與神經上皮層厚度、神經上皮層下積液高度呈正相關，而神經上皮層厚度與神經上皮層下積液高度無線性關系，且深、淺層血流密度與神經上皮層下積液高度無線性關系，再次說明在BRVO中導致神經上皮層水腫與神經上皮層下積液的原因可能各有側重，但均與病情嚴重程度相關。淺層中心凹血流密度與黃斑中心凹厚度、神經上皮層厚度、神經上皮層下積液高度均呈正相關，分析與病情越重中心凹處血管迂曲擴張越明顯及隨著神經上皮層水腫加重，毛細血管有所移位有關。

綜上所述，利用OCTA可以在觀察BRVO視網膜血流狀態的同時，觀察視網膜切面結構的變化，將兩者結合起來可以更全面觀察BRVO患者黃斑區視網膜的病變特點。本研究結果表明，發病6mo內未經治療的BRVO患者黃斑中心凹厚度、神經上皮層厚度、神經上皮層下積液高度、深層血流密度、淺層血流密度、FD300均可作為視力的評估指標，且血流密度與黃斑中心凹厚度及神經上皮層厚度具有一定的相關性。