補陽還五湯對高脂血癥模型大鼠血液流變學和血小板相關生物學指標的影響

凌爽 馮月男 劉思瑩 畢悅 卞敬琦 肖洪彬 牛雯穎

摘 要 目的：探討補陽還五湯對于高脂血癥模型大鼠血液流變學和血小板相關生物學指標的影響。方法：將雄性Wistar大鼠隨機分為空白對照組（10只）和造模組（40只）。空白對照組大鼠給予普通飼料，造模組大鼠給予高脂飼料，分組喂養至少6周以復制高脂血癥模型。將造模成功的大鼠隨機分為模型對照組、陽性對照組（辛伐他汀，0.004 g/kg）和補陽還五湯低、高劑量組（3.5、14.0 g/kg，以生藥量計），每組10只。空白對照組和模型對照組大鼠灌胃生理鹽水，各藥物組大鼠灌胃相應藥液，0.01 mL/g，每日1次，連續4周。末次給藥30 min后，檢測大鼠的血液流變學指標（全血黏度、血漿黏度）、血小板黏附作用相關指標[黏附率、血管性血友病因子（vWF）、纖維連接蛋白（FN）]、血小板釋放作用相關指標[β-血小板球蛋白（β-TG）、血小板第4因子（PF4）]、血小板纖溶系統相關指標[組織型纖溶酶原活化劑（t-PA）、纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）]、血小板參數[血小板計數（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、血小板平均體積（MPV）、血小板壓積（PCT）、大型血小板比率（PLCR）]和凝血4項指標[活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）]。結果：與空白對照組比較，模型對照組大鼠全血黏度（低、中、高切變率）、血漿黏度、血小板黏附率以及vWF、FN、β-TG、PAI-1、PLT、MPV、PCT、PLCR、FIB含量或水平均顯著升高（P<0.05或P<0.01），t-PA含量顯著降低（P<0.05）。與模型對照組比較，各藥物組大鼠全血黏度（除補陽還五湯高劑量組高切變率全血黏度外）、血漿黏度、血小板黏附率以及vWF、FN、β-TG、PAI-1、PLT、PDW（除補陽還五湯低、高劑量組外）、MPV、PCT、PLCR（除補陽還五湯低劑量組外）、FIB含量或水平均顯著降低（P<0.05或P<0.01），t-PA含量（除陽性對照組外）均顯著升高（P<0.05）。結論：補陽還五湯可能是通過降低血液黏度和FN含量、改善血小板黏附性、增強纖溶活性、改善血小板聚集狀態、抑制凝血及血小板釋放亢進等途徑，來發揮對高脂血癥模型大鼠病理狀態的改善作用。

關鍵詞 補陽還五湯;高脂血癥;血小板;黏附;釋放;纖溶;大鼠

中圖分類號 R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）07-0801-06

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the effects of Buyang huanwu decoction on hemorheology and platelet related biological indexes of hyperlipidemia model rats. METHODS： Male Wistar rats were randomly divided into blank control group （10 rats） and model group （40 rats）. Blank control group was given normal diet， and model group was given high-lipid diet for 6 weeks at least to induce hypelipidemia model. After modeling， rats were randomly divided into model control group， positive control group （simvastatin， 0.004 g/kg）， Buyang huanwu decoction low-dose and medium-dose groups （3.5， 14.0 g/kg， by crude drug）， with 10 rats in each group. Blank control group and model control group were given normal saline intragastrically， administration groups were given relevant drug intragastrically， 0.01 mL/g， once a day， for consecutive 4 weeks. Thirty min after last medication， hemorheological indexes （whole blood viscosity， plasma viscosity）， platelet adhesion related indexes [adhesion rate， von Willebrand factor （vWF）， fibronectin （FN）]， platelet release related indexes [β-thromboglobulin （β-TG）， platelet factor 4 （PF4）] and platelet fibrinolytic system related indexes [tissue plasminogen activator （t-PA）， plasminogen activator inhibitor （PAI-1）]， platelet parameters （PLT， PDW， MPV， PCT， PLCR）， 4 kinds of coagulation parameters （APTT， TT， PT， FIB） were detected. RESULTS： Compared with blank control group， the whole blood viscosity （low， medium and high shear rate）， plasma viscosity， platelet adhesion rate， the contents or levels of vWF， FN， β-TG， PAI-1， PLT， MPV， PCT， PLCR and FIB in model control group were increased significantly （P<0.05 or P<0.01）， and t-PA content was significantly decreased （P<0.05）. Compared with model control group， the whole blood viscosity （except for whole blood viscosity of high shear rate in Buyang huanwu decoction high-dose group）， plasma viscosity， platelet adhesion rate， the contents or levels of vWF， FN， β-TG， PAI-1， PLT， PDW （except for Buyang huanwu decoction low-dose and high-dose groups）， MPV， PCT， PLCR （except for Byang huanwu decoction low-dose group） and FIB were decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）， while t-PA content （except for positive control group） was increased significantly （P<0.05）. CONCLUSIONS： Buyang huanwu decoction can significantly improve the pathological state in hyperlipidemia model rats by reducing blood viscosity and FN content， improving platelet adhesion， enhancing fibrinolytic activity， improving platelet aggregation， inhibiting hypercoagulability and hyperplatelet release.

KEYWORDS? ?Buyang huanwu decoction; Hyperlipidemia; Platelet; Adhesion; Release; Fibrinolysis; Rats

研究顯示，高脂血癥是一種全身性代謝性疾病，該癥患者的血液流速放緩且易處于瘀滯的狀態，血液中的血小板異常聚集沉淀，從而導致血栓形成[1-2]。由于該癥患者存在代謝障礙，容易發生其他代謝性疾病，如糖尿病、高血壓、脂肪肝等，且會出現血管內膜損傷、血小板活性增強、微循環障礙等癥狀，使得心腦血管疾病的發生率顯著增加[3-4]。實驗研究表明，高脂血癥模型小鼠體內可見明顯的血小板黏附與聚集[5-6]。目前，治療高脂血癥的藥物較多，但由于高脂血癥與許多疾病密切相關，故藥物治療效果有限[7]。補陽還五湯是中醫內科活血化瘀的經典方，本課題組前期研究結果顯示，該方不但可以降低血脂水平，而且還可以改善血液的異常狀態[8-10]。為進一步明確補陽還五湯在高脂血癥治療方面的作用機制，發揮其多靶點、多途徑的治療優勢與特色，本研究擬側重觀察該方對高脂血癥模型大鼠血小板黏附、釋放及纖溶等相關過程的影響，評價其改善作用，為補陽還五湯臨床治療高脂血癥提供新的實驗依據。

1 材料

1.1 主要儀器

實驗所用主要儀器包括imark型酶標儀（美國Bio-Rad公司）、TGL-16G型高速臺式離心機（蘇州捷美電子有限公司）、LBY-N7500B型全自動血液流變儀（北京普利生儀器有限公司）、X500i型全自動血液細胞分析儀[希森美康醫用電子（上海）有限公司]、C2000-A型全自動血凝儀（北京普利生儀器有限公司）、DZKW-D-1型水浴鍋（上海醫用分析儀器廠）、HYQ-2121A型渦旋儀（北京市永光明醫療儀器廠）等。

1.2 主要藥品與試劑

補陽還五湯所用藥材，即生黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花（每方含上述藥材120、6、5、3、3、3、3 g）均購自黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，由黑龍江中醫藥大學中藥學教研室王振月教授鑒定為真品。將上述藥材用10倍量水（mL/g）煎煮、濃縮后制得相應藥液（每1 mL藥液約相對于生藥總量1.4 g），備用。

辛伐他汀片（陽性對照，國藥準字H20010454，批號201808001，規格10 mg）購自哈藥集團三精明水藥業有限公司;血管性血友病因子（vWF）、纖維連接蛋白（FN）、血小板第4因子（PF4）、β-血小板球蛋白（β-TG）、組織型纖溶酶原活化劑（t-PA）、纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）檢測試劑盒均購自南京建成生物工程研究所（批號均為20181126）;凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）檢測試劑盒（批號分別為1807006、1812063、1812009、1812077）均購自上海長島生物技術有限公司;生理鹽水（批號20180815）購自廣東圣戈生物科技有限公司;其余試劑均為分析純，水為蒸餾水。

1.3 動物與飼料

清潔級健康Wistar大鼠，雄性，體質量220～240 g，由哈爾濱醫科大學實驗動物中心提供，動物生產許可證號為SCXK（黑）2016-001。所有動物均飼養于20～22 ℃的動物房內，自由攝食、飲水。

高脂飼料（基礎飼料63.6%、蔗糖20%、豬油15%、膽固醇1.2%、膽酸鈉0.2%）和基礎飼料分別由北京科奧協力飼料有限公司、遼寧長生生物技術有限公司提供。

2 方法

2.1 分組、造模與給藥

大鼠適應性喂養7天后，隨機分為空白對照組（10只）和造模組（40只）。其中，空白對照組大鼠喂食基礎飼料，造模組大鼠喂食高脂飼料以復制高脂血癥模型;所有大鼠均自由攝食飲水。于分組喂養第6周開始檢測大鼠血脂水平，以血脂水平顯著變化作為模型復制成功的判定標準[8]。將造模成功的大鼠隨機分為模型對照組、陽性對照組（辛伐他汀0.004 g/kg，按照人臨床常用劑量換算為大鼠給藥劑量;以水配制相應藥液）和補陽還五湯高、低劑量組（14.0、3.5 g/kg，以生藥總量計;按照人臨床常用劑量換算并以“1.2”項下藥液作為大鼠給藥高劑量，以水稀釋4倍作為低劑量），每組10只。從第6周模型復制成功后即日起開始給藥，空白對照組和模型對照組大鼠灌胃生理鹽水（0.01 mL/g），各藥物組灌胃相應藥液（0.01 mL/g），每日1次，連續給藥4周。給藥期間，各組大鼠飲食與造模時相同。在實驗過程中，空白對照組、模型對照組、陽性對照組和補陽還五湯高、低劑量組分別有1、2、3、2、3只大鼠死亡。

2.2 指標檢測

所有大鼠禁食不禁水12 h，并于末次給藥30 min后，腹腔注射5%水合氯醛溶液（6 mL/kg）進行麻醉，以仰臥位固定，使用抗凝管于其腹主動脈采血，檢測如下指標：

2.2.1 血液流變學指標 取肝素鈉抗凝血2 mL，使用全自動血液流變儀檢測大鼠全血黏度（包括低、中、高切變率黏度）;取枸櫞酸鈉抗凝血2 mL，以3 000 r/min離心10 min，分離血漿，使用全自動血液流變儀檢測大鼠血漿黏度。

2.2.2 血小板黏附、釋放及纖溶系統相關指標 取枸櫞酸鈉抗凝血2 mL，使用全自動血液細胞分析儀檢測大鼠前血小板數;隨后，將血樣放入裝有10個玻璃珠的小錐形玻璃瓶里，于室溫下以3 000 r/min離心15 min，取上清液，同法檢測大鼠后血小板數;計算血小板黏附率[血小板黏附率=（前血小板數-后血小板數）/前血小板數×100%]。取枸櫞酸鈉抗凝血2 mL，采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）以酶標儀檢測大鼠血小板黏附作用相關指標（vWF、FN）、血小板釋放作用相關指標（β-TG、PF4）和纖溶系統相關指標（t-PA、PAI-1）含量，嚴格按照相應試劑盒說明書操作。

2.2.3 血小板參數 取乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）抗凝血2 mL，使用血細胞儀檢測血小板計數（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、平均血小板體積（MPV）、血小板壓積（PCT）、大型血小板比率（PLCR）等血小板參數。

2.2.4 凝血指標 取枸櫞酸鈉抗凝血2 mL，以3 000? ? ?r/min離心10 min，采用全自動血凝儀檢測大鼠APTT、PT、TT、FIB等凝血4項指標水平，嚴格按照相應試劑盒說明書操作。

2.3 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。實驗數據均以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 補陽還五湯對高脂血癥模型大鼠全血黏度和血漿黏度的影響

與空白對照組比較，模型對照組大鼠全血黏度（低、中、高切變率黏度）和血漿黏度均顯著升高（P<0.05或P<0.01）;與模型對照組比較，各藥物組大鼠上述指標（除補陽還五湯高劑量組高切變率全血黏度外）均顯著降低（P<0.05或P<0.01），詳見表1。

3.2 補陽還五湯對高脂血癥模型大鼠血小板黏附作用的影響

與空白對照組比較，模型對照組大鼠血小板黏附率和vWF、FN含量均顯著升高（P<0.05或P<0.01）;與模型對照組比較，各藥物組大鼠上述指標均顯著降低（P<0.05或P<0.01），詳見表2。

3.3 補陽還五湯對高脂血癥模型大鼠血小板釋放作用的影響

與空白對照組比較，模型對照組大鼠β-TG含量顯著升高（P<0.05）;與模型組對照組比較，各藥物組大鼠β-TG含量均顯著降低（P<0.05）;而各組間PF4含量比較差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表3。

3.4 補陽還五湯對高脂血癥模型大鼠纖溶系統的影響

與空白對照組比較，模型對照組大鼠PAI-1含量顯著升高，t-PA含量顯著降低（P<0.05）;與模型對照組比較，各藥物組大鼠PAI-1含量均顯著降低，補陽還五湯各劑量組大鼠t-PA含量均顯著升高（P<0.05或P<0.01），詳見表4。

3.5 補陽還五湯對高脂血癥模型大鼠血小板參數的影響

與空白對照組比較，模型對照組大鼠PLT、MPV、PCT、PLCR水平均顯著升高（P<0.05或P<0.01），而PDW水平差異無統計學意義（P>0.05）;與模型對照組比較，各藥物組PLT、MPV、PCT、PLCR（補陽還五湯低劑量組除外）水平和陽性對照組PDW水平均顯著降低（P<0.05或P<0.01），詳見表5。

3.6 補陽還五湯對高脂血癥模型大鼠凝血指標的影響

與空白對照組比較，模型對照組大鼠FIB含量顯著升高（P<0.05）;與模型對照組比較，各藥物組大鼠FIB含量均顯著降低（P<0.05或P<0.01）;而各組間APTT、TT、PT比較，差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表6。

4 討論

補陽還五湯系出自清朝知名醫家王清任的《醫林改錯·下卷·癱痿論》，由生黃芪、當歸尾、赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍等7味中藥組成，此方將大量補氣藥和多味活血藥配伍使用，以發揮補氣活血通絡之功效[11-13]。補陽還五湯及其加減方的現代藥理研究表明，其在治療腦缺血、肺纖維化、高脂血癥以及神經損傷等癥方面取得了一定的進展：有學者對補陽還五湯的有效成分進行研究，發現其可以明顯改善血液循環狀態、降低其黏稠度，還能減少血小板黏附、抑制血小板聚集、抗血栓形成，從而防止心腦血管疾病的發生[14]。

臨床研究發現，高脂血癥患者，尤其是高膽固醇伴高三酰甘油者的血小板參數會發生改變：首先，表現出PLT升高的趨勢;隨著血脂水平進一步惡化，患者MPV和PDW水平將顯著升高，其原因可能與高脂血癥患者血小板功能受損加劇、血小板生命周期明顯縮短有關[15]。有研究表明，高脂血癥與血小板結構功能關系密切，主要包括血小板的活化和血小板的聚集[6，16]。金露等[17]研究發現，70例高脂血癥患者體內P-選擇素水平顯著升高，提示血小板活化。孫明等[15]對93例高脂血癥患者進行了相關研究，發現不同類型高脂血癥患者均伴有血小板異常，MPV和PDW水平均顯著升高。MPV和PDW升高水平與血小板功能及其超微結構密切相關，其中MPV水平升高可使致密顆粒的含量升高、活性物質釋放增加、血小板聚集功能明顯增強，可進一步誘發高凝狀態，提示高脂血癥患者血管脂質沉積可使血管內皮細胞受到損傷，導致黏附、聚集、釋放等一系列活化反應的發生[18]。

研究顯示，全血黏度和血漿黏度是從宏觀角度說明血液流變學的變化情況，是血液流變學的特征參數，也是衡量血液黏滯程度的核心指標之一[19]。vWF是由巨核細胞和內皮細胞合成的具有黏附作用的大分子糖蛋白，是血小板黏附發生的主要影響因素：當血管受損時，血管內皮下膠原暴露出來，vWF與內皮下組織結合，繼而與血小板膜上的糖蛋白受體和內皮下膠原結合引起廣泛且不可逆的血小板聚集[20]。FN是重要的高分子糖蛋白，可由體內多種細胞生成，與血小板的黏附聚集密切相關[20]。在血小板釋放反應中，β-TG和PF4是血小板α顆粒中特有的蛋白質，其含量的變化可作為血小板釋放反應的特異性檢測指標[21]。t-PA在機體內廣泛存在，主要來源于血管內皮細胞，可以有效激活纖溶酶原，同時促進纖維蛋白降解[22]。PAI-1則具有抑制纖溶酶原的作用，控制t-PA的活性可有助于使二者保持動態平衡;同時，PAI-1還可有效清除纖維蛋白凝塊，有效預防血栓[22]。此外，血小板相關參數PLT可動態反映血小板生成和破壞的平衡，其數值越大表明血小板越容易凝固;MPV和PDW均可反映血小板的功能，其值越大表明血小板越容易發生黏附與聚集;PCT等于MPV和PLT的乘積，可反映血小板在血中的比例，其值越大說明血液中的血小板越多;PLCR反映的是大血小板的活躍程度，其值越大表明血小板的黏附功能、聚集功能越強[23]。有研究指出，FIB反映的是纖維蛋白原的溶解活性，在凝血酶的作用下FIB可直接破壞內皮細胞，使后者發生遷移和變性，促進平滑肌細胞增生肥大，從而增加血液黏稠度，促進血細胞聚集，使血栓的發生風險增加[24]。

本研究結果顯示，高脂血癥模型大鼠全血黏度和血漿黏度均顯著高于空白對照組，存在血液流變學異常。給予補陽還五湯干預后，各藥物組大鼠在各切變率下的全血黏度（除補陽還五湯高劑量組高切變率全血黏度外）和血漿黏度均顯著降低，說明補陽還五湯可有效改善高脂血癥模型大鼠血液流變學參數的異常狀態。同時，模型組大鼠FN含量顯著高于空白對照組;給予補陽還五湯干預后，各劑量組FN含量均顯著降低，提示模型大鼠血液黏度的升高可能與FN含量異常升高有關。在血小板釋放活性方面，β-TG和PF4是血小板α顆粒中特有的蛋白質，當血小板發生活化時，血漿內α顆粒中β-TG和PF4含量升高，提示血栓栓塞性疾病或者血栓前狀態[21]。此外，與正常對照組比較，模型組黏附指標vWF、FN含量出現異常，纖溶性指標t-PA、PAI-1平衡狀態被破壞，血小板相關參數MPV、PLCR、PCT、PLT水平均顯著升高，說明高脂血癥模型大鼠巨噬細胞增生和代謝越活躍，血小板的黏附力、聚集力增強。給予補陽還五湯干預后，各藥物組β-TG含量均顯著降低，提示大鼠血小板β-TG釋放功能受到抑制;同時，黏附指標vWF和FN含量有所恢復，血小板黏附率有所降低，提示大鼠血管內皮損傷有所改善，說明補陽還五湯可以抑制血小板黏附。此外，各藥物組大鼠PAI-1含量均顯著下降、t-PA含量均顯著升高，說明補陽還五湯能夠增強高脂血癥模型大鼠纖溶活性，改善血小板聚集的異常狀態，這些因素可能是補陽還五湯抑制血小板黏附聚集的途徑。值得一提的是，筆者在記錄高切全血黏度和黏附、血小板纖溶系統和釋放作用等指標時發現，補陽還五湯低劑量組的改善效果優于高劑量組，預估其原因可能與補陽還五湯高劑量組糖類含量更高有關，但具體原因有待后續研究予以確認。

綜上所述，補陽還五湯可能是通過降低血液黏度和FN含量、改善血小板黏附性、增強纖溶活性、改善血小板聚集狀態、抑制凝血及血小板釋放亢進等途徑，來發揮對高脂血癥模型大鼠病理狀態的改善作用。

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（收稿日期：2020-10-14 修回日期：2021-01-15）

（編輯：張元媛）