瑞馬唑侖與丙泊酚對乳腺癌根治術患者圍術期細胞免疫功能的影響比較

李亞琦 李曉曦 繆長虹 盧錫華 李長生

摘 要 目的：比較瑞馬唑侖與丙泊酚靜脈麻醉對乳腺癌根治術患者圍術期細胞免疫功能的影響。方法：將擇期行乳腺癌根治術的患者80例，采用隨機數字表法分為瑞馬唑侖組（R組）和丙泊酚組（P組）。麻醉誘導時，R組患者靜脈推注瑞馬唑侖0.2 mg/kg+舒芬太尼0.3 μg/kg+順阿曲庫銨0.2 mg/kg;P組患者靜脈推注丙泊酚2 mg/kg+舒芬太尼0.3 μg/kg+順阿曲庫銨0.2 mg/kg。麻醉維持時，R組患者靜脈泵注瑞馬唑侖0.4～1.2 mg/（kg·h）+瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min）;P組患者靜脈泵注丙泊酚4～10 mg/（kg· h）+瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min）;兩組患者均間斷靜脈推注順阿曲庫銨。術中監測患者麻醉深度并據此調整瑞馬唑侖、丙泊酚和瑞芬太尼的泵注速度。記錄兩組患者術中輸液量、失血量、手術時間、阿片類藥物用量，術后24、72 h時的視覺模擬評分法（VAS）評分;同時，測定麻醉誘導前30 min、術后24 h和術后72 h時兩組患者T淋巴群CD3+、CD4+、CD8+和自然殺傷（NK）細胞的水平以及不良反應發生率，并計算CD4+/CD8+比值;記錄兩組患者不良反應發生情況。結果：兩組患者術中輸液量、失血量、手術時間、阿片類藥物用量，術后24、72 h時的VAS評分以及不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。與麻醉誘導前30 min比較，兩組患者在術后24 h時的CD3+、CD4+、NK細胞水平和CD4+/CD8+比值均顯著降低（P<0.05）;與P組比較，R組患者在術后24 h時的CD3+、CD4+、NK細胞水平和CD4+/CD8+比值均顯著升高（P<0.05）。結論：用于麻醉維持時，瑞馬唑侖對乳腺癌根治術患者圍術期細胞免疫的抑制作用小于丙泊酚。

關鍵詞 麻醉;丙泊酚;瑞馬唑侖;細胞免疫;乳腺癌根治術

中圖分類號 R614;R737.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）07-0860-05

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To compare the effects of intravenous anesthesia with remimazolam and propofol on perioperative cellular immune function in patients underwent radical mastectomy. METHODS： Eighty patients underwent selective radical mastectomy were collected， and then randomly divided into remimazolam group （group R） and propofol group （group P）. During anesthesia induction， group R was intravenously injected with remimazolam 0.2 mg/kg+sufentanil 0.3 μg/kg+cisatracurium 0.2? ? ?mg/kg; group R was intravenously injected with propofol 2 mg/kg+sufentanil 0.3 μg/kg+cisatracurium 0.2 mg/kg. During anesthesia maintenance， group R was intravenously pumped with remimazolam 0.4-1.2 mg/（kg·h）+remifentanil 0.1-0.2 μg/（kg·min）; group P was intravenously pumped with propofol 4-10 mg/（kg·h）+remifentanil 0.1-0.2 μg/（kg·min）. Both groups were given intravenous injection of cisatracurium intermittently. The anesthesia depth was monitored during the operation and the pumping speed of remimazolam， propofol and remifentanil was adjusted accordingly. The intraoperative infusion volume， blood loss， operation time， opioid dosage， and visual analogue scale （VAS） scores at 24 and 72 hours after operation were recorded in 2 groups; at the same time， the levels of T lymphocyte CD3+， CD4+， CD8+ and NK cells were measured 30 min before anesthesia induction， 24 h and 72 h after operation; CD4+/CD8+ was also calculated. The incidence of ADR was recorded in 2 groups. RESULTS： There was no statistical significance in intraoperative infusion volume， blood loss， operation time， opioid dosage， VAS score at 24， 72 hours after operation and the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）.? Compared with 30 min before anesthesia induction， the levels of CD3+， CD4+， NK cells and CD4+/CD8+ ratio in 2 groups at 24 hours after operation were significantly decreased （P<0.05）; compared with group P， the levels of CD3+， CD4+ and NK cells as well as CD4+/CD8+ ratio in group R increased significantly in group R （P<0.05）. CONCLUSIONS： For anesthesia maintenance， the inhibitory effects of remimazolam on perioperative cellular immunity in patients underwent radical mastectomy are poorer than propofol.

KEYWORDS? ?Anesthesia; Propofol; Remimazolam; Cellular immunity; Radical mastectomy

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在中國女性中的發病率逐年升高[1]。乳腺癌的復發及轉移是其相關死亡的主要原因[2]。研究證明，患者免疫系統受損可使惡性細胞逃避宿主免疫監視，與圍術期腫瘤轉移和復發密切相關[3]。目前，外科手術是乳腺癌的一線治療方式，但麻醉和手術可以抑制患者免疫功能，從而影響腫瘤的轉移和患者的預后[4-5]。因此，尋找對患者免疫功能影響較小的麻醉藥物成為臨床亟待解決的重點和難點問題。丙泊酚是臨床常用的靜脈麻醉藥，具有誘導迅速、恢復快的特點[6]，但也存在一些不良反應，如呼吸和循環抑制、注射痛、代謝性酸中毒、丙泊酚輸注綜合征等[7-8]。Aggarwal等[9]研究發現，丙泊酚用于麻醉誘導可引起顯著的低血壓，而圍術期長時間低血壓會增加患者心肌缺血的風險，特別是對于一些老年以及高血壓患者[10]。與丙泊酚相比，瑞馬唑侖對患者呼吸、循環系統的影響較小[11]，無注射痛，長時間輸注無蓄積，且其拮抗劑氟馬西尼能逆轉其鎮靜作用、縮短麻醉后恢復時間;此外，瑞馬唑侖經血漿酯酶代謝，不依賴肝腎功能，可用于重癥監護患者，特別是肝腎功能不全的患者，有助于患者術后快速恢復[8，12]，安全性良好，臨床應用前景較好。研究表明，丙泊酚具有免疫調節作用，能夠增強外周T細胞的活化與分化，從而增強細胞免疫功能[13]。但瑞馬唑侖是否亦可以保護圍術期患者細胞免疫功能尚未見文獻報道。因此，本研究擬比較瑞馬唑侖與丙泊酚對乳腺癌根治術患者圍術期細胞免疫功能的影響，為乳腺癌手術的麻醉藥物選擇提供新思路。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與剔除標準

納入標準：（1）擬行乳腺癌根治術治療者;（2）年齡35～65歲[1-3];（3）美國麻醉醫師協會（ASA）分級I～Ⅱ級;（4）體質量指數（BMI）為18～28 kg/m2。

排除標準：（1）術前合并嚴重的心、肝、腎及內分泌疾病或免疫系統疾病者;（2）有放化療史、激素治療史、免疫輔助治療史及輸血史者;（3）術前合并腎上腺皮質功能不全者;（4）長期服用鎮靜、鎮痛藥物者;（5）有麻醉藥過敏史者;（6）有精神病史者。

剔除標準：（1）因各種原因導致術中改變手術方式者;（2）術后出現出血、發熱、感染者。

1.2 研究對象

按上述納排標準，選擇鄭州大學附屬腫瘤醫院（簡稱“我院”）2019年10月至2020年6月收治的擬行乳腺癌根治術的患者80例，均為女性，主刀醫師均來自同一三級醫師組，術后采用統一外科治療與護理。根據隨機數字表法將患者分為瑞馬唑侖組 （R組）和丙泊酚組（P組），各40例。本研究方案經我院醫學倫理委員會審核批準，所有患者或其家屬均知情同意且簽署知情同意書。

1.3 麻醉方法

所有患者入手術室前均禁食8 h、禁飲4 h;入室后監測心電圖、心率、血壓、血氧飽和度（SPO2）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）、腦電雙頻指數（BIS）及神經肌肉傳遞功能等指標，同時建立外周靜脈通路輸液、充分去氮給氧。

麻醉誘導方案為：R組患者靜脈推注注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖[江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號為國藥準字H20190034，規格為36 mg（按C21H19BrN4O2計）]0.2 mg/kg+枸櫞酸舒芬太尼注射液[宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號為國藥準字H20054171，規格為1 mL ∶ 50 μg（按C22H30N2O2S計）] 0.3 μg/kg+注射用苯磺順阿曲庫銨[上海恒瑞醫藥有限公司，批準文號為國藥準字H20060869，規格為10 mg（按C53H72N2O12計）]0.2 mg/kg;P組患者靜脈推注丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液[北京費森尤斯卡比醫藥有限公司，批準文號為國藥準字J20160041，規格為50 mL ∶ 0.5 g（按C12H18O計）]2 mg/kg+枸櫞酸舒芬太尼注射液0.3 μg/kg+注射用苯磺順阿曲庫銨0.2 mg/kg。兩組患者均氣管插管、機械通氣，使其潮氣量為8～10 mL/kg、吸呼比為1 ∶ 2、呼吸頻率為10～12次/min、PETCO2為35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），維持術中血壓波動幅度在基線值的20%以內、BIS值為40～60的良好的麻醉深度。

麻醉維持方案為：R組患者靜脈泵注注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖0.4～1.2 mg/（kg·h）+注射用鹽酸瑞芬太尼[宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號為國藥準字H20030197，規格為1 mg（按C20H28N2O5計）]0.1～0.2? ? ? ?μg/（kg·min）;P組患者靜脈泵注丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液4～10 mg/（kg· h）+注射用鹽酸瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg· min）。兩組患者均根據肌松檢測結果間斷追加注射用苯磺酸順阿曲庫銨以維持4個成串刺激（TOF）為0。根據BIS值調整瑞馬唑侖、丙泊酚和瑞芬太尼的泵注速度，維持術中血壓波動幅度在基線值的20%以內、BIS值為40～60的良好的麻醉深度。手術結束前5 min停止給藥。此外，術中由麻醉科醫師根據患者血流動力學指標和臨床經驗酌情使用血管活性藥物。

手術結束后，所有患者轉入麻醉后監測治療室，待其咳嗽和吞咽反射恢復、意識基本清楚、呼吸空氣10 min后的SpO2>95%時拔除氣管導管。所有患者均使用自控靜脈鎮痛泵鎮痛。采用疼痛視覺模擬評分法（VAS）評價術后疼痛程度（VAS評分將疼痛分為10分，其中0分表示無痛、10分表示劇痛，中間部分表示不同程度的疼痛）。

1.4 觀察指標

（1）記錄患者術中輸液量、失血量、手術時間和阿片類藥物用量;（2）記錄患者術后24、72 h的VAS評分;（3）麻醉誘導前30 min、術后24 h和術后72 h時各采集患者外周靜脈血樣2 mL，放入抗凝試管中混勻，采用Gallios/Navios流式細胞儀（美國Beckman Coulter公司）測定T淋巴亞群CD3+、CD4+、CD8+和自然殺傷（NK）細胞的水平，并計算CD4+/CD8+比值;（4）記錄兩組患者不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS Statistics 26軟件進行統計分析。計量資料以x±s表示，組內比較采用重復測量設計的方差分析;組間同一時間點比較采用兩獨立樣本t檢驗;組間分類變量比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料、術中情況及藥物用量的比較

兩組患者的年齡、BMI、ASA分級等一般資料和術中輸液量、失血量、手術時間以及阿片類藥物用量比較，差異均無統計學意義（P>0.05），如表1所示。

2.2 兩組患者術后疼痛評分的比較

兩組患者術后24、72 h的VAS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05），如表2所示。

2.3 兩組患者在不同時間點細胞免疫功能的比較

麻醉誘導前30 min，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞水平以及CD4+/CD8+比值比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。與麻醉誘導前30 min比較，兩組患者在術后24 h時的CD3+、CD4+、NK細胞水平和CD4+/CD8+比值均顯著降低（P<0.05），而在術后24 h時的CD8+水平以及在術后72 h時上述免疫指標水平的差異均無統計學意義（P>0.05）。與P組比較，R組患者在術后24 h時的CD3+、CD4+、NK細胞水平和CD4+/CD8+比值均顯著升高（P<0.05），而CD8+水平的差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者在術后72 h時上述免疫指標水平的差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患者在不同時間點細胞免疫指標的比較如表3所示。

2.4 兩組患者不良反應發生情況的比較

兩組患者惡心嘔吐、蘇醒期躁動、呼吸抑制等不良反應的發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），如表4所示。

3 討論

乳腺癌患者經過外科手術切除原發腫瘤并進行放療或其他輔助化療后，仍有30%～40%死于腫瘤轉移[2]。免疫功能是腫瘤復發與轉移的相關危險因素，已有研究證明腫瘤復發、轉移與患者圍術期細胞免疫功能抑制有關[14]。雖然外科手術是治療腫瘤的主要方法，但手術和麻醉均能影響患者的免疫功能[15]。因此，腫瘤患者在圍術期合理地應用麻醉藥物從而減少或避免其免疫功能的紊亂，有利于改善患者預后。

T淋巴細胞亞群在細胞免疫中起著重要的作用，其中CD3+可識別抗原呈遞細胞，與細胞免疫總水平相關[16];CD4+為輔助T細胞，具有調控或者“輔助”其他淋巴細胞發揮免疫調節的作用[17];CD8+為細胞毒性T細胞，其在外周血中的計數與腫瘤的良好預后呈正相關[18];CD4+/CD8+比值可反映機體免疫功能狀態，是評估疾病嚴重程度和預后不良的重要標志，該比值降低則提示免疫功能降低、疾病惡化和預后不良[19];NK細胞有防止腫瘤擴散的作用，通過介導靶細胞的死亡來抑制腫瘤轉移，是抗腫瘤免疫應答的關鍵組成部分[20]。

丙泊酚是臨床常用的靜脈麻醉藥物，通過作用于患者中樞γ-氨基丁酸 （GABA）受體發揮鎮靜催眠作用，具有麻醉程度可控、起效迅速、作用時間短、不良反應少等特點[21]。本研究結果顯示，兩組患者在術后24 h時的CD3+、CD4+、NK細胞水平和CD4+/CD8+比值均出現了下降趨勢，術后72 h恢復至術前水平，說明手術和麻醉可導致短暫且可逆的免疫抑制。已有研究表明，丙泊酚在體內具有抗腫瘤免疫作用[22];其對腫瘤患者免疫抑制的作用在術后第1天達到高峰，術后第3天患者免疫功能恢復至正常水平[3，23]，這與本研究中T淋巴細胞亞群和NK細胞的變化趨勢相同。圍術期發生的免疫變化主要是由于手術創傷和隨后的神經內分泌反應激活了患者下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸從而誘導皮質醇等糖皮質激素的釋放，而皮質醇可抑制細胞免疫[13]。免疫器官或淋巴器官是由交感神經纖維支配的，交感神經系統被激活后，由神經末梢釋放的兒茶酚胺對免疫抑制起主要作用[3]。免疫抑制在手術后數小時內出現，并持續數天，這與手術創傷的程度成正比[13]。與采用揮發性麻醉藥和阿片類藥物進行全麻相比，丙泊酚麻醉可減少圍術期免疫抑制和血管生成，其機制可能與減少手術創傷引起的神經內分泌反應有關[3]。HPA軸和交感神經系統通過激活并釋放兒茶酚胺、前列腺素E2（PGE2）等物質來抑制細胞免疫，而丙泊酚可抑制這一反應，從而減少免疫抑制和乳腺癌的復發[13，24]。Yan等[25]的研究提示丙泊酚的抗腫瘤作用可能與環氧化酶（COX）抑制有關。Cho等[26]的研究發現，丙泊酚能抑制COX-2的活性，減少PGE2的產生，從而減少對NK細胞的抑制。而NK細胞對腫瘤細胞具有直接的細胞毒性，是機體對抗局部腫瘤生長和轉移的主要防御手段[20];在乳腺癌患者中，NK細胞水平與腫瘤的分期和轉移呈負相關[27];在動物和人體研究中，丙泊酚能保留NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞的活性，從而抑制腫瘤生長[24，28]。另外，臨床研究還表明，丙泊酚能較好地促進輔助T細胞向Th1細胞分化，維持Th1/Th2比值平衡，抑制手術應激，從而減輕手術引起的免疫抑制[29]。Javadov等[30]的研究顯示，腹腔注射丙泊酚能上調小鼠的抗腫瘤免疫，增強細胞毒性T淋巴細胞活性，明顯抑制腫瘤生長。

瑞馬唑侖是一種新型的超短效苯二氮 類藥物，與GABA受體有很高的親和力，能快速作用于GABAA受體，使Cl-通道開放、Cl-內流，引起神經細胞膜發生超極化，從而產生鎮靜作用[31]。研究表明，苯二氮 類藥物能抑制膿毒癥小鼠的炎性反應[32]，還能抑制應激時促腎上腺皮質激素和皮質醇濃度的升高[33]。另有研究發現，單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞等免疫細胞都能表達GABAA受體，而GABAA可通過抑制細胞因子分泌和調節細胞增殖來影響免疫細胞功能[34]。瑞馬唑侖同丙泊酚一樣，通過激活中樞GABAA受體來抑制神經元活動[35]，因此，其可能通過GABAA介導的信號傳導影響免疫功能。該藥通過血漿酯酶代謝，不依賴肝腎功能，對患者血流動力學影響較輕，鎮靜起效快，半衰期短，藥動學特征呈線性，清除與體質量無關，故臨床優勢明顯[12]。此外，瑞馬唑侖作為一種全麻藥用于外科手術時，與丙泊酚組比較，患者需要使用血管加壓素治療的次數更少、心動過緩的發生率更低，因此該藥更適合用于老年及血流動力學不穩定的患者[9]。本研究結果表明，與丙泊酚組比較，瑞馬唑侖組患者在術后24 h時的CD3+、CD4+、NK細胞水平均顯著升高，說明瑞馬唑侖對T淋巴細胞亞群及NK細胞的抑制程度較輕;CD4+/CD8+比值也顯著升高，說明瑞馬唑侖對細胞免疫的抑制程度較輕，患者預后較好;兩組患者不良反應發生率的差異無統計學意義（P>0.05），說明瑞馬唑侖與丙泊酚的安全性相當。

綜上所述，瑞馬唑侖與丙泊酚都能夠在一定程度上減輕乳腺癌根治術患者圍術期手術創傷引起的免疫功能抑制作用，但在用于麻醉維持時，瑞馬唑侖的免疫抑制作用小于丙泊酚。本研究結果可為乳腺癌手術患者選擇合適的麻醉藥并減少圍術期的細胞免疫抑制提供參考。但本研究樣本量較少，且未對>65歲的手術患者的細胞免疫功能進行研究，故此結論仍需大樣本、多中心研究進一步探討。

參考文獻

[ 1 ] 國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會，中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會.中國晚期乳腺癌規范診療指南：2020版[J].中華腫瘤雜志，2020，42（10）：781-797.

[ 2 ] SIEGEL R L，MILLER K D，JEMAL A. Cancer statistics，2020[J]. CA Cancer J Clin，2020，70（1）：7-30.

[ 3 ] LIU S，GU X，ZHU L，et al. Effects of propofol and sevoflurane on perioperative immune response in patients undergoing laparoscopic radical hysterectomy for cervical cancer[J]. Medicine （Baltimore），2016，95（49）：e5479.

[ 4 ] OH C S，LEE J，YOON T G，et al. Effect of equipotent doses of propofol versus sevoflurane anesthesia on regulatory T cells after breast cancer surgery[J]. Anesthesiology，2018，129（5）：921-931.

[ 5 ] PONFERRADA A R，ORRIACH J L G，MANSO A M， et al. Anaesthesia and cancer：can anaesthetic drugs modify gene expression？[J]. Ecancermedicalscience，2020，14：1080.

[ 6 ] GAO X，MI Y，GUO N，et al. The mechanism of propofol in cancer development：an updated review[J]. Asia Pac J Clin Oncol，2020，16（2）：e3-e11.

[ 7 ] JACOBI J，FRASER G L，COURSIN D B，et al. Clinical practice guidelines for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill adult[J]. Crit Care Med，2002，30（1）：119-141.

[ 8 ] DOI M，MORITA K，TAKEDA J，et al. Efficacy and safety of remimazolam versus propofol for general anesthesia：a multicenter，single-blind，randomized，parallel-group，phase Ⅱb/Ⅲ trial[J]. J Anesth，2020，34（4）：543-553.

[ 9 ] AGGARWAL S，GOYAL V K，CHATURVEDI S K，et al. A comparative study between propofol and etomidate in patients under general anesthesia[J]. Braz J Anesthesiol，2016，66（3）：237-241.

[10] 田春.依托咪酯和丙泊酚應用于老年高血壓患者全麻誘導對血流動力學影響的對比分析[J].世界最新醫學信息文摘（連續型電子期刊），2020，20（A4）：228-229、231.

[11] WORTHINGTON M T，ANTONIK L J，GOLDWATER D R，et al. A phase Ⅰb，dose-finding study of multiple doses of remimazolam （CNS 7056） in volunteers undergoing colonoscopy[J]. Anesth Analg，2013，117（5）：1093-1100.

[12]? ? 王春艷，于泳浩.瑞馬唑侖臨床研究進展[J].中華麻醉學雜志，2019，39（3）：261-263.

[13] KIM R. Effects of surgery and anesthetic choice on immunosuppression and cancer recurrence[J]. J Transl Med，2018，16（1）：8.

[14] YAP A，LOPEZ-OLIVO M A，DUBOWITZ J，et al. Anesthetic technique and cancer outcomes：a meta-analysis? ? of total intravenous versus volatile anesthesia[J]. Can J? ? ? Anaesth，2019，66（5）：546-561.

[15] RAIGON-PONFERRADA A，RECIO M E D，GUERRERO-ORRIACH J L，et al. Breast cancer and anesthesia[J]. Curr Pharm Des，2019，25（28）：2998-3004.

[16] YANG J，XU J，E Y，et al. Predictive and prognostic value of circulating blood lymphocyte subsets in metastatic breast cancer[J]. Cancer Med，2019，8（2）：492-500.

[17] BORST J，AHRENDS T，BABALA N，et al. CD4+ T cell help in cancer immunology and immunotherapy[J]. Nat Rev Immunol，2018，18（10）：635-647.

[18] ZHANG T，FAN Y，LIU K，et al. Effects of different ge- neral anaesthetic techniques on immune responses in patients undergoing surgery for tongue cancer[J]. Anaesth Intensive Care，2014，42（2）：220-227.

[19] WANG K，SHEN T，SIEGAL G P，et al. The CD4/CD8? ratio of tumor-infiltrating lymphocytes at the tumor-host interface has prognostic value in triple-negative breast cancer[J]. Hum Pathol，2017，69：110-117.

[20] HODGINS J J，KHAN S T，PARK M M，et al. Killers 2.0：NK cell therapies at the forefront of cancer control[J]. J Clin Invest，2019，129（9）：3499-3510.

[21] PEREIRA J V，SANJANWALA R M，MOHAMMED M K，et al. Dexmedetomidine versus propofol sedation in redu- cing delirium among older adults in the ICU：a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Anaesthesiol，2020，37（2）：121-131.

[22] 張穎，李玉文，張鐵軍.丙泊酚的非麻醉作用及作用機制[J].中國藥業，2020，29（19）：1-4.

[23] WOO J H，BAIK H J，KIM C H，et al. Effect of propofol and desflurane on immune cell populations in breast cancer patients：a randomized trial[J]. J Korean Med Sci，2015，30（10）：1503-1508.

[24] LEE J H，KANG S H，KIM Y，et al. Effects of propofol-based total intravenous anesthesia on recurrence and overall survival in patients after modified radical mastectomy：a retrospective study[J]. Korean J Anesthesiol，2016，69（2）：126-132.

[25] YAN T，ZHANG G H，WANG B N，et al. Effects of propofol/remifentanil-based total intravenous anesthesia versus sevoflurane-based inhalational anesthesia on the release of VEGF-C and TGF-β and prognosis after breast cancer surgery：a prospective，randomized and controlled study[J]. BMC Anesthesiol，2018，18（1）：131.

[26] CHO J S，LEE M H，KIM S I，et al. The effects of perio- perative anesthesia and analgesia on immune function in patients undergoing breast cancer resection：a prospective randomized study[J]. Int J Med Sci，2017，14（10）：970- 976.

[27] GARCIA-CHAGOLLAN M，CARRANZA-TORRES I E，CARRANZA-ROSALES P，et al. Expression of NK cell surface receptors in breast cancer tissue as predictors of resistance to antineoplastic treatment[J]. Technol Cancer Res Treat，2018，17：1533033818764499.

[28] CONNOLLY C，MADDEN S F，BUGGY D J，et al. Expression of anaesthetic and analgesic drug target genes in excised breast tumour tissue：association with clinical? ?disease recurrence or metastasis[J]. PLoS One，2017，12（5）：e0177105.

[29] LONGHINI F，BRUNI A，GAROFALO E，et al. Anesthe- tic strategies in oncological surgery：not only a simple sleep，but also impact on immunosuppression and cancer recurrence[J]. Cancer Manag Res，2020，12：931-940.

[30] JAVADOV S A，LIM K H，KERR P M，et al. Protection of hearts from reperfusion injury by propofol is associated with inhibition of the mitochondrial permeability transition[J]. Cardiovasc Res，2000，45（2）：360-369.

[31] SNEYD J R，RIGBY-JONES A E. Remimazolam for? ? ?anaesthesia or sedation[J]. Curr Opin Anaesthesiol，2020，33（4）：506-511.

[32] XIAO D，ZHANG D，XIANG D，et al. Effects of fentanyl，midazolam and their combination on immune function an mortality in mice with sepsis[J]. Exp Ther Med，2015，9（4）：1494-1500.

[33] OKIMURA T，OGAWA M，YAMAUCHI T. Stress and immune responses：Ⅲ：effect of restraint stress on delayed type hypersensitivity （DTH） response，natural killer （NK） activity and phagocytosis in mice[J]. Jpn J Pharmacol，1986，41（2）：229-235.

[34] KOCHIYAMA T，LI X，NAKAYAMA H，et al. Effect of propofol on the production of inflammatory cytokines by human polarized macrophages[J/OL]. Mediators Inflamm，2019，2019：1919538[2021-02-04]. https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31007601/.DOI：10.1155/2019/1919538.

[35] KEAM S J. Remimazolam：first approval[J]. Drugs，2020，80（6）：625-633.

（收稿日期：2020-12-18 修回日期：2021-03-10）

（編輯：胡曉霖）