質子泵抑制劑聯合XELOX輔助化療治療進展期結腸癌的效果評價

李日明 廖湘暉 吳麗娟 劉祥東

【摘要】 目的：探討質子泵抑制劑聯合XELOX輔助化療治療進展期結腸癌的效果。方法：選取2014年5月-2015年5月本院收治的進展期結腸癌患者80例，采用信封法將其分為對照組與觀察組，每組40例。兩組均進行手術治療，對照組術后采用XELOX輔助化療，觀察組術后采用質子泵抑制劑聯合XELOX輔助化療。比較兩組不同TNM分期及V-ATPase表達情況的1、3、5年無病生存率（DFS）。結果：觀察組與對照組V-ATPase表達陽性率分別為67.5%與62.5%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組中ⅡB期患者1、3、5年DFS比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組中Ⅲ期患者1、3年DFS高于對照組（P<0.05），而兩組Ⅲ期患者5年DFS比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組中V-ATPase表達陽性患者1、3年DFS均高于對照組（P<0.05）。結論：質子泵抑制劑聯合XELOX輔助化療可在一定程度上延長Ⅲ期結腸癌與V-ATPase陽性表達患者的術后無病生存期，提高結腸癌患者療效，建議在臨床上推廣應用。

【關鍵詞】 質子泵抑制劑 XELOX 結腸癌

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of proton pump inhibitors combined with XELOX adjuvant chemotherapy in the treatment of advanced colon cancer. Method： A total of 80 patients with advanced colon cancer in our hospital from May 2014 to May 2015 were selected. They were divided into control group and observation group by envelope method， 40 cases in each group. Two groups were given surgical treatment， the control group was treated with XELOX adjuvant chemotherapy， and the observation group was treated with proton pump inhibitor combined with XELOX adjuvant chemotherapy. The 1-year， 3-year and 5-year disease-free survival rates （DFS） were compared between the two groups in different TNM stages and V-ATPase expression. Result： The positive rate of V-ATPase expression in the observation group and the control group were 67.5% and 62.5%， respectively， and there was no significant difference between two groups （P>0.05）. There were no significant differences in 1-year， 3-yaer， 5-year DFS of stage ⅡB patients between the two groups （P>0.05）. 1-year and 3-year DFS of stage Ⅲ patients in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）， while there was no significant difference in 5-year DFS of stage Ⅲ patients between the two groups （P>0.05）. The 1-yaer and 3-year DFS of patients with positive expression of V-ATPase in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Proton pump inhibitors combined XELOX adjuvant chemotherapy can prolong the disease-free survival of patients with stage Ⅲ colon cancer and V-ATPase positive expression to a certain extent， and improve the curative effect of patients with colon cancer. It is suggested to be popularized and applied in clinic.

[Key words] Proton pump inhibitor XELOX Colon cancer

First-authors address： Peoples Hospital of Suixi County， Suixi 524300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.06.027

結腸癌是常見的消化系統惡性腫瘤，其治療方式以外科手術為主。有研究表明，ⅡB期、Ⅲ期結腸癌患者術后具有較高復發、轉移風險，而術后進行輔助化療有利于減少復發[1]。有證據顯示，使用XELOX方案對ⅡB期、Ⅲ期結腸癌術后進行輔助化療的療效確切[2-3]。近年來，研究發現腫瘤細胞耐藥性對化療效果造成較大影響。另有研究顯示，腫瘤組織中液泡膜-ATP酶（V-ATPase）是調節腫瘤微環境的重要因子，而質子泵抑制劑（PPI）對V-ATPase表達有抑制作用[4-6]。然而目前鮮少關于結腸癌V-ATPase表達及PPI治療效果的研究報道。本研究選取80例進展期結腸癌病例為研究對象，探討質子泵抑制劑聯合XELOX輔助化療的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月-2015年5月本院收治的進展期結腸癌患者80例。納入標準：在本院擇期行結腸癌根治術，且術后經病理證實原發性結腸癌;術后行XELOX輔助化療者;TNM分期為ⅡB、Ⅲ期;術前未接受過放療、化療或免疫治療;預期生存期超過1年。排除標準：存在化療禁忌證或對本研究藥物過敏;有惡性腫瘤病史或合并其他惡性腫瘤;合并嚴重內分泌、免疫及血液等系統疾病;嚴重心、肝、腎功能障礙;化療過程中更改方案或未完成化療療程。采用信封法將其分為對照組與觀察組，每組40例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組均進行手術治療。對照組術后采用XELOX輔助化療（奧沙利鉑+卡培他濱）。第1天靜脈滴注奧沙利鉑（生產廠家：深圳海王藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20031048，規格：20 mL︰40 mg）130 mg/m2;第1～14天，早、晚餐后半小時服用卡培他濱片（生產廠家：正大天晴藥業集團，批注文號：國藥準字H20143044，規格：0.5 g）2 g/（m2·d）。以3周為1個周期，共完成8個化療周期。觀察組術后采用PPI聯合XELOX輔助化療。XELOX方案同對照組。PPI：輔助化療前24 h開始應用奧美拉唑鈉（生產廠家：海南靈康制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20067707，規格：60 mg），靜脈滴注60 mg，3次/d。以3周為1個周期，共8個化療周期。

1.3 觀察指標 （1）比較兩組V-ATPase表達情況。應用免疫組化法檢測兩組患者結腸癌組織標本V-ATPase表達陽性情況。嚴格按照圣克魯斯生物技術有限公司提供的V-ATPase 抗體說明書步驟進行。（2）比較兩組不同TNM分期與V-ATPase表達情況1、3、5年的無病生存率（DFS）。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男27例，女13 例;37～72歲，平均（58.65±7.56）歲;腫瘤直徑2～6 cm，平均（4.12±1.32）cm;TNM分期：ⅡB期18例，Ⅲ期22例。觀察組男28例，女12例;年齡36～73歲，平均（58.32±8.41）歲;腫瘤直徑2～7（4.13±1.23）cm;TNM分期：ⅡB期17例，Ⅲ期23例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組V-ATPase表達陽性率比較 觀察組與對照組V-ATPase表達陽性率分別為67.5%、62.5%，兩組比較差異無統計學意義（字2=0.220，P>0.05），見表1。

2.3 兩組不同TNM分期患者的1、3、5年DFS比較 兩組IIB期患者1、3、5年DFS比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組中Ⅲ期患者1年與3年DFS高于對照組（P<0.05），而兩組Ⅲ期患者5年DFS比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組不同V-ATPase表達患者的1、3、5年DFS比較 觀察組V-ATPase表達陽性者1、3年DFS均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），而兩組V-ATPase表達陽性者5年DFS比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組V-ATPase表達陰性者1、3、5年DFS比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

目前臨床上針對結腸癌主要采用外科手術治療，但ⅡB、Ⅲ期結腸癌患者術后具有較高的復發率及轉移風險，因此術后通常予以患者輔助化療，以提高治療效果，延長生存期。國內外研究均顯示，XELOX輔助化療方案對消滅術后可能殘留的微小轉移灶有著良好的積極作用，可有效降低復發率[7-9]。但部分患者輔助化療后出現腫瘤細胞耐藥現象，增加腫瘤細胞擴散概率，對臨床療效造成嚴重影響[10-12]。因此，采取有效措施降低腫瘤細胞耐藥性是提高結腸癌患者輔助化療效果的關鍵。

已有研究證實，腫瘤耐藥性受到腫瘤細胞外酸性微環境與腫瘤細胞多藥耐藥基因MDRI表達這兩方面的影響[13]。細胞糖酵解會產生大量H+，而V-ATPase蛋白可將H+從細胞內排出，阻止因乳酸大量聚集所引起的細胞內酸化，從而維持癌細胞內環境的穩定;另外H+被排出細胞外后，改變蛋白水解酶的活性，使細胞外基質分解加速，導致癌細胞所在的微環境趨向酸性，從而導致腫瘤耐藥性產生[14-15]。既往研究報道，V-ATPase蛋白與結腸癌細胞侵襲、轉移及耐藥高度相關[16-17]。本研究中結腸癌患者V-ATPase蛋白陽性表達率為67.5%，與既往報道基本相近[18]。基于V-ATPase蛋白在腫瘤細胞中的表達及意義，如何降低化療耐藥性，提高化療療效與預后，已成為了結腸癌治療的最新方向與熱點。本研究結果顯示，觀察組中Ⅲ期患者1、3年DFS均高于對照組（P<0.05），而兩組Ⅲ期患者5年DFS比較，差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組中V-ATPase表達陽性患者1、3年的DFS均高于對照組（P<0.05）。提示質子泵抑制劑聯合XELOX輔助化療可在一定程度上延長Ⅲ期結腸癌患者無病生存期，并對V-ATPase陰性表達患者的遠期療效無負面影響，同時提高陽性表達患者的療效。奧美拉唑是一種易濃集于酸性環境中的脂溶性弱堿性藥物，其與血漿蛋白具有極強的親和力，可快速與血漿蛋白結合，用藥后12～24 h即可有效抑制V-ATPase活性，起效迅速[19-20]。奧美拉唑主要作用機制為通過降低V-ATPase活性而減少腫瘤細胞中H+的輸出，影響pH梯度的變化，從而遏制腫瘤細胞微環境酸化趨勢，促使腫瘤細胞酸中毒凋亡，抑制腫瘤細胞的耐藥性[15]。

綜上所述，質子泵抑制劑聯合XELOX輔助化療可在一定程度上延長Ⅲ期結腸癌與V-ATPase陽性表達患者術后無病生存期，提高結腸癌患者療效，建議在臨床上推廣應用。

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（收稿日期：2020-05-25） （本文編輯：田婧）