艾拉莫德治療中軸型脊柱關節炎臨床效果觀察

白云靜 王效影 姚雅娟 徐曉華

【摘要】 目的：探討艾拉莫德治療中軸型脊柱關節炎（SpA）的臨床效果和安全性。方法：選取2017年1月-2020年1月本院收治的中軸型SpA患者共86例，按照隨機數字表法將其分為治療組和對照組，每組43例。治療組給予艾拉莫德和塞來昔布治療，對照組給予柳氮磺吡啶腸溶片和塞來昔布治療，兩組療程均為12周。比較兩組治療前后的疼痛程度、病情嚴重程度、炎癥指標、骶髂關節骨髓水腫情況及不良反應發生情況。結果：治療后，兩組視覺模擬評分法（visual analogue score，VAS）評分、Bath強直性脊柱炎活動指數（BASDAI）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）及加拿大脊柱關節研究協會（spondyloarthritis research consortium of canada，SPARCC）評分均低于治療前，且治療組均低于對照組（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：艾拉莫德對中軸型SpA的療效良好，可緩解關節疼痛，改善病情、減輕炎癥反應及骶髂關節骨髓水腫，安全性較好，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 艾拉莫德 中軸型脊柱關節炎

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of Iguratimod in the treatment of axial spondyloarthritis （SpA）. Method： A total of 86 patients with axial SpA admitted to our hospital from January 2017 to January 2020 were selected and divided into the treatment group and control group according to the random number table method， with 43 patients in each group. The treatment group was treated with Elamud and Celecoxib， while the control group was treated with Salazosulfapyridine Enteric-coated Tablets and Celecoxib， both of which lasted 12 weeks. The pain degree， severity of the disease， inflammatory indicators， bone marrow of tsacroiliac joint edema and adverse reactions before and after treatment were compared between the two groups. Result： After treatment， visual analogue score （VAS）， Bath ankylosing spondylitis activity index （BASDAI）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP） and spondyloarthritis research consortium of canada （SPARCC） scores in the two groups were lower than those before treatment， and those of the treatment group were lower than those of the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Iguratimod has a good effect on axial SpA， which can relieve joint pain， improve the condition， reduce inflammatory reaction and bone marrow of sacroiliac joint edema， it is safe and worthy of clinical promotion.

[Key words] Iguratimod Axial spondyloarthritis

脊柱關節炎（spondyloarthritis，SpA）屬于炎癥性自身免疫性疾病，臨床表現以中軸關節肌腱端附著點炎和雙側骶髂關節炎為主，炎性腰背疼痛、僵硬是其主要的臨床癥狀，本病起病隱匿，病程遷延，晚期可逐漸發展至脊柱關節強直畸形[1]。根據主要累及的關節不同，SpA可以分為中軸型和外周型兩種，傳統改善病情抗風濕藥（DMARDs）治療中軸型SpA效果不確切，生物制劑有效但因價格昂貴以及諸如感染、腫瘤等的不良反應自身限制，很難在臨床上廣泛應用[2]。艾拉莫德是一種新型小分子靶向改善病情抗風濕藥，具有抑制多種致炎因子、抗炎鎮痛、改善骨代謝等作用[3-4]。研究表明，其對于類風濕關節炎有很好的療效[5-6]。也有部分學者嘗試將其用于強直性脊柱炎中并取得了初步的療效，但對中軸型SpA的治療還缺乏相關的研究[7-8]。筆者嘗試對部分治療效果不佳的中軸型SpA患者給予艾拉莫德治療后，取得了良好的效果。本研究擬進一步觀察艾拉莫德對中軸型SpA的臨床療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2020年1月本院風濕免疫科收治的中軸型SpA患者共86例。納入標準：符合中國研究型醫院學會關節外科學專業委員會制定的中軸型SpA診斷分類標準[9];年齡18～60歲，性別不限。排除標準：合并其他自身免疫性疾病者;合并有嚴重心、肝、腎以及造血系統疾病或惡性腫瘤患者;過敏體質及對相關試驗藥物過敏者;妊娠或哺乳期婦女;入組前4周內使用過生物制劑者。采用隨機數字表法將患者分為對照組和治療組，每組43例，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組給予柳氮磺吡啶腸溶片（生產廠家：上海信誼天平藥業有限公司，批準文號：國藥準字H31020557，規格：0.25 g）1 g/次，2次/d，口服，塞來昔布膠囊（生產廠家：輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20140072，規格：200 mg）200 mg/次，2次/d，口服。治療組給予艾拉莫德片（生產廠家：先聲藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20110084，規格：25 mg）25 mg/次，2次/d，口服;塞來昔布膠囊200 mg/次，2次/d，口服。兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組治療前后疼痛程度。采用視覺模擬評分法（visual analogue score，VAS）評估兩組治療前后的關節疼痛程度，總分0～10分，分值越高，疼痛越嚴重[10]。（2）比較兩組治療前后的病情嚴重程度。采用Bath強直性脊柱炎活動指數（BASDAI）進行評分，BASDAI包括疲乏、脊柱疼痛、關節疼痛、肌腱端炎和晨僵持續時間5個項目，每項得分為0～10分，BASDAI=5項得分之和×0.2，分值為0～10分，分數越高說明病情越嚴重[11]。（3）比較兩組治療前后的炎癥指標。采用血沉儀法檢測紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR），采用比濁法檢測C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）。（4）比較兩組骶髂關節水腫情況。分別于治療前后行骶髂關節核磁共振（MRI）檢查，采用加拿大脊柱關節研究協會（spondyloarthritis research consortium of canada，SPARCC）評分評價兩組骶髂關節骨髓水腫情況，總分72分，分數越高骶髂關節骨髓水腫情況越嚴重[12-13]。（5）比較兩組不良反應發生情況，包括皮疹、肝功能異常及胃腸道反應。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 治療組有1例患者在治療5 d后自行中斷治療，按脫落病例處理，85例完成本次試驗。治療組男33例，女9例;年齡18～48歲，平均（28.52±9.43）歲，病程3～27個月，平均（13.43±7.57）個月;對照組男33例，女10例;年齡19～47歲，平均（27.87±8.05）歲;病程5～29個月，平均（15.04±8.92）個月。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后VAS與BASDAI評分比較 治療前，兩組VAS與BASDAI評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組VAS與BASDAI評分均低于治療前，且治療組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后ESR、CRP及SPARCC評分比較 治療前，兩組ESR、CRP及SPARCC評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組ESR、CRP及SPARCC評分均低于治療前，且治療組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.188 3，P=0.664 4），見表3。

3 討論

中軸型SpA主要累及骶髂關節和中軸脊柱，臨床常有炎性腰背疼痛和僵硬、活動受限，進而逐漸造成結構性和功能性損傷，引起脊柱強直及纖維化，嚴重影響患者的生活質量。因此，盡早消除炎癥，控制或延緩疾病進展是治療本病的主要目標。傳統抗風濕藥（DMARDs）可改善SpA患者的外周關節炎病情，但對中軸關節病變的作用尚缺乏證據[14-15]。生物制劑雖有效，但價格較貴，且有增加結核、腫瘤及乙肝感染風險的可能，因我國國情所限難以廣泛應用[2]。

SpA發病機制未明，許多學者認為可能與T、B淋巴細胞亞群失衡及腫瘤壞死因子拮抗劑（tumornecrosis factor，TNF-α）、IL-6等多種致炎因子異常表達有關[16-17]。與傳統DMARDs相比，艾拉莫德有其獨特的作用機制，是一種新型多靶點的小分子抗風濕藥物，既具有傳統DMARDs藥物的免疫抑制作用，能夠抑制TNF-α、IL-6等多種致炎因子的表達;同時又可以通過抑制COX-2，進而減輕關節的炎癥，起到消腫鎮痛的作用[5]。隨著多項基礎及臨床研究的展開，已初步證實艾拉莫德對強直性脊柱炎有一定的療效，但其對中軸型SpA的療效仍需進一步探討[7-8]。

本研究結果顯示，治療后，治療組VAS評分、BASDAI評分、ESR及CRP均低于對照組（P<0.05）。表明艾拉莫德對于中軸型SpA，可以減輕患者關節疼痛癥狀、降低炎性指標、消除炎癥，控制患者的疾病活動性，其療效明顯優于柳氮磺胺吡啶。分析艾拉莫德對于中軸型SpA有效的可能機制是：通過抑制TNF-α、IL-6等多種致炎因子的生成、降低免疫球蛋白，從而控制了疾病的進展;通過選擇性抑制環氧合酶-2（COX-2），起到了抗炎鎮痛的目的[18]。另外，核因子（NF）-κB作為炎癥反應的關鍵信號傳導因子，是介導許多免疫和炎癥反應的中心物質，艾拉莫德可以通過調控NF-κB信號表達，進而抑制NF-κB信號通路的活化，下調TNF-α等細胞因子的水平，從而發揮治療中軸型SpA的作用[19]。可見，使用艾拉莫德治療中軸型SpA是合理可行的。同時本研究結果還顯示艾拉莫德在觀察期間無嚴重不良反應，安全性較好，值得臨床進一步推廣應用。

SpA首發的病理改變以骶髂關節為主，隨后逐漸累及整個中軸關節，骶髂關節疼痛貫穿脊柱關節炎的始終。臨床有許多患者ESR和CRP等血清學炎性活動指標正常，但骶髂關節疼痛明顯，此時往往核磁會顯示有骨髓水腫，說明核磁檢查更能準確客觀反映骶髂關節的炎性病變，在評價臨床療效時常用骶髂關節核磁作為評價療效的客觀指標。核磁對骨髓水腫分辨力較高，能夠準確反映炎癥，并能夠對炎癥病變進行量化分級，能夠準確判斷骶髂關節的炎性病變程度。因此，對于骶髂關節核磁的SPARCC評分就成為評估骶髂關節骨髓水腫的重要指標[20]。本研究結果顯示，治療后，對照組SPARCC評分低于治療前（P<0.05），說明柳氮磺吡啶聯合塞來昔布治療有效，尤其是塞來昔布對緩解SpA炎癥、減輕骨髓水腫有一定的療效，柳氮磺吡啶對于控制疾病的進展也有療效;但是治療組治療后SPARCC評分優于對照組（P<0.05），提示艾拉莫德聯合塞來昔布在減輕骨髓水腫方面更具優勢，艾拉莫德既有抑制COX-2的抗炎鎮痛作用，又有抑制多種炎癥因子的免疫抑制作用，從而在消除骶髂關節骨髓水腫方面作用突出。

綜上所述，艾拉莫德治療中軸型SpA，起效較快，短期內可以有效減輕患者關節疼痛癥狀、緩解炎癥，消除骶髂關節骨髓水腫，療效確切，安全性較高，通過本研究，為臨床治療中軸型SpA提供了新的治療選擇。

參考文獻

[1] Macfarlane T V，Abbood H M，Pathan E，et al.Relationship between diet and ankylosing spondylitis：A systematic review[J].Eur J Rheumatol，2018，5（1）：45-52.

[2]周林光，江濱.用于強直性脊柱炎的抗腫瘤壞死因子（TNF-α）抑制劑的臨床應用進展[J].中國藥學，2018，27（1）：59-63.

[3] Mimori T，Harigai M，Atsumi T，et al.Safety and effectiveness of 24week treatment with iguratimod，a new oral disease-modifying antirheumatic drug，for patients with rheumatoid arthritis：interim analysis of a post-marketing surveillance study of 2679 patients in Japan[J].Mod Rheumatol，2017，27（5）：755-765.

[4]劉丹，陳妤，丁漢飛，等.艾拉莫德（T-614）在類風濕關節炎基礎實驗與臨床療效的研究進展[J].中國新藥雜志，2013，22（9）：1052-1055.

[5]尚可，姜麗麗，王友蓮.艾拉莫德片單藥治療活動性類風濕關節炎的療效及其對骨代謝的影響[J].江西醫藥，2019，54（6）：593-595，619.

[6]李學榮，張榜碩，陳永平.艾拉莫德聯合依那西普治療難治性類風濕性關節炎的臨床療效研究[J].安徽醫藥，2019，23（8）：1674-1677.

[7]徐衛東.中軸型脊柱關節炎診斷和治療的專家共識（2019年版）[J].中華關節外科雜志，2019，13（3）：261-266.

[8]路峰.ASDAS、RAPID3及BASDAI病情活動性指標判斷強直性脊柱炎患者活動度效果比較研究[J].中國實用醫藥，2017，12（32）：68-69.

[9] de Andrade K R，de Castro G R，Vicente G，et al.Evaluation of circulating levels of inflammatory and bone formation markers in axial spondyloarthritis[J].Int Immunopharmacol，2014，21（2）：481-486.

[10]來東升.磁共振成像SPARCC評分在強直性脊柱炎中的臨床應用[J].全科醫學臨床與教育，2014，12（3）：269-270，279.

[11]文政，陸偉，龔春柱，等.補腎強督法聯合西藥對強直性脊柱炎骶髂關節骨髓水腫及關節功能狀態的影響[J].頸腰痛雜志，2019，40（5）：639-641，644.

[12] Allouch H，Shousha M，B?hm H.Surgical management of ankylosingspondylitis（Bechterews disease）[J].Zeitschrift Fur Rheumatologie，2017，76（10）：848-859.

[13]杜志峰，李振彬.強直性脊柱炎疾病活動相關細胞因子分析[J].河北醫學，2019，25（11）：1929-1932.

[14]陳俊嵐，周時高.強直性脊柱炎相關細胞因子的研究進展[J].江西中醫藥，2019，50（439）：64-68.

[15].高焱，李勇鋒.益賽普與傳統DMARDs藥物治療早期強直性脊柱炎的短期對比觀察[J].中國醫學創新，2015，12（22）：12-14.

[16]林玉萍，劉紅，高錦團.艾拉莫德治療強直性脊柱炎的初步觀察[J].臨床合理用藥，2019，12（5）：9-13.

[17]許百潔，莫守崎，薛曉倩，等.艾拉莫德治療強直性脊柱炎的療效和安全性研究[J].新醫學，2019，50（12）：915-918.

[18]黃幫君，馬進興.艾拉莫德治療強直性脊柱炎短期療效觀察[J].中國社區醫師，2018，34（13）：92-93.

[19]黃穎，姚血明，馬武開，等.艾拉莫德對II型膠原誘導性關節炎大鼠關節滑膜細胞核因子-κB信號的影響[J].中國老年學雜志，2017，37（20）：4964-4966.

[20]楊陽，沈逸，程鵬，等.全脊柱加骶髂關節SPARCC評分對益賽普治療強直性脊柱炎療效的評估與預測價值[J].中國醫學計算機成像雜志，2020，26（1）：55-59.

（收稿日期：2020-08-19） （本文編輯：田婧）