自噬與女性生殖道感染病原體的關系

劉佳 路會俠

【摘要】 自噬是真核細胞中高度保守的“自食”現(xiàn)象，通過自噬-溶酶體過程，實現(xiàn)胞內(nèi)物質(zhì)循環(huán)，參與病原體-宿主反應，在感染性疾病的發(fā)生發(fā)展中舉足輕重。自噬具有“雙刃劍”效應，適度的自噬具有保護作用，但包括人生殖道感染的病原體在內(nèi)，多種致病微生物已經(jīng)進化出破壞自噬和/或利用這一過程來促進其復制和持久生存的策略。這篇綜述闡述了感染女性生殖道的常見微生物與宿主自噬反應的相互關系。

【關鍵詞】 自噬 異源自噬 自噬基因 生殖道感染 病原微生物

[Abstract] Autophagy is a highly conserved “self-eating” phenomenon in eukaryotic cells， through the process of autophagy-lysosome， it realizes the circulation of intracellular material， participates in pathogen-host reaction， and plays an important role in the occurrence and development of infectious diseases. Autophagy has a "double-edged sword" effect， and moderate autophagy has a protective effect， however， including the pathogens of human reproductive tract infections， a variety of pathogenic microorganisms have evolved to destroy autophagy and/or utilize this process to promote its strategy of replication and lasting survival. This review describes the relationship between common microorganisms that infect the female reproductive tract and the hosts autophagy.

[Key words] Autophagy Xenophagy Autophagy-related gene Reproductive tract infections Pathogenic microorganisms

女性生殖道感染（reproductive tract infections，RTIs）指由內(nèi)源性或外源性病原微生物引起的生殖道感染，是臨床常見病、多發(fā)病，對全球女性生殖系統(tǒng)健康造成巨大威脅，常規(guī)治療是局部或全身使用抗生素，長期應用可產(chǎn)生耐藥，病情易反復，亟需更有針對性的治療措施。自噬（autophagy）是廣泛存在于真核細胞內(nèi)的一類高度保守的“自我吞食”過程，在癌癥、免疫、炎癥等不良刺激后被激活。已證實自噬參與感染性疾病的過程[1-4]。自噬對感染性疾病的調(diào)節(jié)具有雙向性，而自噬在女性RTIs中的變化少見報道。本文就自噬與RTIs病原體的關系進行綜述。擬通過研究自噬與RTIs病原體之間的相互作用，明確自噬參與防御和/或促進該疾病，將有助于探尋新的治療措施。

1 自噬與感染性疾病

1.1 自噬 自噬又稱“Ⅱ型程序性細胞死亡”，普遍存在于從酵母菌到高等哺乳動物等生物，參與發(fā)育、代謝、應激、免疫等生理、病理過程。根據(jù)消化成分傳遞方式的不同，分為巨自噬（macro autophagy）、微自噬（micro autophagy）和分子伴侶介導自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）[5]。其中巨自噬為最主要的方式，簡稱“自噬”。在自噬過程中，缺陷或衰老的細胞器、折疊錯誤或功能紊亂的蛋白質(zhì)等被隔離在“自噬體”（autophagosomes）的雙膜囊泡結(jié)構(gòu)中，與溶酶體結(jié)合形成“自噬溶酶體”（autolysosomes），吞噬的成分被溶酶體酶逐步降解，實現(xiàn)了胞內(nèi)物質(zhì)的循環(huán)再利用，維持細胞、組織和機體的穩(wěn)態(tài)[6]。

1.2 感染性疾病中的自噬 自噬與感染性疾病的關系錯綜復雜。自噬在病原體入侵后的免疫防御及清除機制中扮演重要角色，即“異源自噬”（xenophagy）。異源自噬是一種選擇性自噬，以逃逸自身免疫殺傷后進入細胞內(nèi)的病原體為靶向進行溶酶體依賴性降解[3]。參與感染性疾病自噬調(diào)控的相關信號分子主要包括：模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）屬性的自噬受體（sequestosome1/p62-likereceptor，SLR）、泛素樣修飾蛋白（ubiquitin-like modified protein，UBL），如自噬相關蛋白（autophagy-related proteins）、氧自由基（reactice oxygen species，ROS）等[4，7-8]。異源自噬過程與經(jīng)典自噬相同，包括：起始、核化、延伸與閉環(huán)、底物靶向和成熟、自噬溶酶體形成及降解等[6]。在病原體感染狀態(tài)下，SLR與微管相關蛋白1輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）相互作用識別泛素，啟動自噬，形成攜帶LC3并包裹靶標病原體的自噬小體，并將其遞呈給溶酶體實現(xiàn)降解[9]。然而，文獻[10-12]研究證實，多種病原體已經(jīng)成功進化，具備躲避異源自噬靶向鎖定的功能，甚至轉(zhuǎn)而抑制或“劫持”自噬促進其繁衍和增殖。可能與病原體自身結(jié)構(gòu)（如鞭毛、莢膜）、編碼病毒蛋白和產(chǎn)生毒素，對自噬啟動、自噬蛋白識別及自噬溶酶體形成、成熟等各個步驟的干擾、破壞相關。

2 自噬與RTIs病原體

2.1 RTIs RTIs是困擾多數(shù)女性的“難言之隱”，根據(jù)病原體來源不同分為三類：（1）性傳播感染，如淋病奈瑟菌、單純皰疹病毒、衣原體感染等;（2）生殖道內(nèi)源性微生物生長失調(diào)導致的感染，如細菌性陰道病（bacterial vaginosis，BV）和外陰陰道假絲酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）;（3）醫(yī)源性感染[13]。由于解剖和生理的特殊性，RTIs在女性中的發(fā)病率明顯高于男性[14]，調(diào)查顯示：RTIs在人群中的患病率高達40%左右，是較為突出的全球性公共衛(wèi)生問題[15-16]。

已證實消化道益生菌對機體內(nèi)微生物系統(tǒng)平衡的調(diào)控與自噬有關，表現(xiàn)為炎癥狀態(tài)下通過誘導自噬釋放抗炎介質(zhì)，減少促炎介質(zhì)，避免因過度炎癥反應引起的損傷[17]。而生理狀態(tài)下，女性陰道微生物體系（vaginal microbial evaluation system，VMES）以乳酸桿菌為絕對優(yōu)勢菌，通過分解陰道上皮糖原產(chǎn)生乳酸，維持陰道酸性環(huán)境，抑制其他微生物增殖[18]。當陰道內(nèi)微生物群多樣性增加，乳酸桿菌豐度下降，自噬受抑制或過度激活，將會誘發(fā)RTIs。

2.2 自噬與真菌性RTIs 白色念珠菌是存在于陰道、口腔、腸道內(nèi)的雙態(tài)共生真菌，當VMES因性激素波動、抗生素、類固醇激素使用等原因?qū)е戮植棵庖咭种啤⒕菏д{(diào)時，該菌由酵母態(tài)向菌絲態(tài)轉(zhuǎn)化引起VVC。

自噬水平升高具有抗白色念珠菌作用。當白色念珠菌取代乳酸桿菌在VMES中的優(yōu)勢地位后，人陰道上皮細胞（vaginal epithelial cells，VECs）通過上調(diào)自噬水平來對抗感染，該效應可能與自噬相關基因（autophagy-related gene，ATG）的激活及LC3相關吞噬（LC3-associated phagocytosis，LAP）有關[19]。文獻[20-21]研究表明：ATG5敲除小鼠感染白色念珠菌后，未能誘導自噬標記物LC3、ATG5和溶酶體標記蛋白-溶酶體相關1型膜蛋白（lysosome-associated membrane protein type 1，LAMP1）的表達，自噬途徑受損。ATG5敲低的VECs突變體無法形成自噬途徑所需的ATG5-ATG12復合物，自噬標記物呈低表達;而ATG5過表達的野生型動物模型，自噬標記物表達均明顯上調(diào)，凋亡和壞死細胞數(shù)量明顯減少[22-23]。Cui等[24]發(fā)現(xiàn)：ATG11缺失突變體在氮饑餓和菌絲誘導條件下，ATG8的運輸和降解被阻斷，驗證了ATG11在白念珠菌誘發(fā)的自噬中的重要作用。LC3缺乏的巨噬細胞在白色念珠菌的刺激下，殺菌活性降低，但細胞因子的產(chǎn)生增加。LC3參與形成真菌吞噬體需要激活模式識別受體dectin-1，其中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶產(chǎn)生ROS是LC3參與形成真菌吞噬體的必要條件[25]。可知白色念珠菌感染后誘導的自噬對VECs具有保護作用。

2.3 自噬與細菌性RTIs 淋病（gonorrhea）是由人體專屬的革蘭氏陰性雙球菌-淋病奈瑟菌（N.gonorrhoeae）引起的泌尿生殖道感染，屬于常見的性傳播疾病（sexually transmitted disease，STD），在該菌感染的不同階段，因自噬水平的差異而呈現(xiàn)不同結(jié)局。該菌黏附生殖道上皮細胞早期，其Ⅳ型菌毛通過Ⅰ型膜蛋白CD46的亞型CD46-cyt1/GOPC（一種支架蛋白）模式誘導了自噬反應，該反應能殺滅早期入侵者。在隨后的病程中，部分淋病奈瑟菌侵入上皮細胞內(nèi)，通過產(chǎn)生磷酸乙醇胺-脂質(zhì)A（PEA-lipid A），干擾CD46-cyt1通路，激活自噬抑制因子雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），顯著減少胞內(nèi)LC3的表達，破壞溶酶體穩(wěn)定性，降低自噬通量，促進其在胞內(nèi)長期生存[11，26]。故淋球菌誘導的自噬反應早期能對抗感染，后期因該菌分泌的脂質(zhì)成分抑制自噬，幫助其逃避自噬介導的殺傷效應。

2.4 自噬與病毒性RTIs

2.4.1 人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染 HPV感染是常見的STD，自噬被證實參與其中。宿主對細胞內(nèi)病毒感染的防御涉及細胞雙鏈RNA依賴蛋白激酶R（double-stranded RNA-dependent protein kinase R，PKR）的激活，它干擾病毒RNA翻譯成蛋白，從而抑制病毒復制。Jiang等[27]通過PCR檢測感染HPV患者的病毒基因型，發(fā)現(xiàn)涉及自噬相關成分編碼的84個基因中，29個基因水平上調(diào)，13個基因表達下調(diào)，包括參與自噬體形成的關鍵基因ATG3和自噬誘導蛋白Beclin 1。HPV基因組早期編碼區(qū)轉(zhuǎn)錄的癌蛋白E6/E7是調(diào)節(jié)細胞周期和轉(zhuǎn)錄、促進細胞進程和抑制細胞凋亡的主要蛋白，可通過選擇性抑制自噬體-溶酶體融合而對自噬過程產(chǎn)生負面影響，導致抑癌基因p53依賴的小泛素樣修飾物（small ubiquitin-like modifier，SUMO）途徑的關鍵酶UBC9在病毒入侵的宿主細胞內(nèi)堆積，誘發(fā)細胞惡性轉(zhuǎn)化[28]。Xie等[29]采用5-氨基乙酰丙酸光動力療法作用于HeLa細胞（HPV18陽性），顯示此療法上調(diào)Ras/Raf/MEK/ERK通路，下調(diào)PI3K/AKT/mTOR通路，通過激活自噬和凋亡下調(diào)病毒載量，降低HPV致病性。此外，借由自噬下調(diào)HPV早期基因表達對HPV感染的控制和治療有益[30]。自噬的激活和水平上調(diào)在抗HPV免疫中發(fā)揮重要作用。

2.4.2 單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染 HSV是單純性皰疹的病原體，已知HSV亞型包括：HSV-1和HSV-2，引起生殖器感染的主要是HSV-2[31]。HSV的感染建立與維持需要借助自噬。Yakoub等[32]發(fā)現(xiàn)HSV-2不允許細胞對感染產(chǎn)生過度自噬反應，但可以維持基礎水平自噬。當使用自噬抑制劑或敲除自噬必需基因（ATG5）時，感染細胞中的基礎自噬通量顯著減少，病毒復制減弱，感染性降低。HSV在宿主細胞內(nèi)產(chǎn)生的液泡分選蛋白4（the vacuolar protein sorting 4，VPS4），通過“內(nèi)體轉(zhuǎn)運復合物”（endosomal sorting complexes required for transport，ESCRT）途徑，實現(xiàn)病毒的生產(chǎn)、運輸、包封等。但同時HSV感染刺激細胞分泌干擾素（interferon，IFN），來降低感染細胞中VPS4的RNA和蛋白質(zhì)水平，導致胞內(nèi)自噬溶酶體聚集，延遲自噬進程，有效降低病毒的毒性及活性[33]，IFN介導自噬延遲具有抗HSV效應。HSV編碼的病毒蛋白ICP34.5可以阻止PKR依賴性的抗病毒效應[10]。ICP34.5能抑制Beclin 1的激活，從而阻止自噬體的形成以利病毒入侵。在ICP34.5蛋白表達受損的小鼠體內(nèi)，自噬可充分利用溶酶體降解途徑減少病毒蛋白表達的豐度;削弱ICP34.5介導的自噬抑制作用，實現(xiàn)CD8+T細胞對病毒抗原的遞呈及加工[34-35]。HSV通過編碼產(chǎn)生病毒蛋白抵抗自噬的抗病毒效應。

2.5 其他類型RTIs

2.5.1 滴蟲性陰道炎（trichomonas vaginalis，TV）感染 TV是一種厭氧鞭毛原蟲，可能利用自噬促進其感染。在許多婦女中，TV感染是持續(xù)性且無癥狀的。TV為了建立在陰道內(nèi)的感染，必須克服由乳酸桿菌競爭引起的葡萄糖缺乏（glucose restriction，GR）、鐵缺乏（ironrestriction，IR），或泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system，UPS）受損等惡劣條件[36]。目前關于TV與自噬關系的研究并不多，僅在文獻[37-39]研究中初步證實：GR、IR條件下，滴蟲感染細胞表現(xiàn)出更高的H2O2抗性，可能與TV誘導細胞代謝重編輯，提高細胞抗氧化能力和自噬水平有關，其結(jié)果是幫助滴蟲耐受和適應惡劣條件，并利用自噬途徑增強自身蛋白水解作用，促進感染與侵襲。故TV中的自噬增強具有負面效應。

2.5.2 沙眼衣原體（chlamydia trachomatis，Ct）感染 Ct是嚴格胞內(nèi)寄生的革蘭氏陰性菌，已發(fā)現(xiàn)自噬在Ct感染病程中扮演雙重角色。

Ct需要通過自噬獲得營養(yǎng)。Al-Younes等[40]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)Ct感染的HEp-2細胞內(nèi)自噬被激活，LC3包繞包涵體，使用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）或過量氨基酸后，Ct包涵體的成熟和感染性原體（ele-mentary bodies，EBs）的產(chǎn)生都受到抑制。而微管相關蛋白1（microtubule-associated protein 1，MAP1）與LC3經(jīng)微管網(wǎng)絡，促使Ct包涵體在高爾基體周邊重新分布，幫助Ct從胞質(zhì)內(nèi)獲取營養(yǎng)，而自噬缺陷細胞中LC3的消耗明顯抑制了衣原體的繁殖[41]。即Ct利用自噬對胞內(nèi)物質(zhì)循環(huán)的功能來汲取營養(yǎng)維持生存。

自噬具有抗Ct作用。在Ct感染巨噬細胞初期，EBs很快被溶酶體靶向鎖定并降解，在感染后期mTOR活性被下調(diào)，激活自噬清除Ct[42]。Pachikara等[43]的實驗表明：IFN可引起Ct-L2包涵體與自噬體融合，激活自噬途徑并有效清除Ct。因此，完善的巨噬細胞功能和IFN分泌對于自噬清除Ct必不可少。

3 結(jié)語

自噬作為一種主要的宿主感染防御機制，與先天免疫和獲得性免疫相互作用，以識別、防御和清除細胞內(nèi)病原微生物。為了克服這一保護屏障，包括RTIs病原體在內(nèi)的各種微生物已經(jīng)進化出了一些策略，通過抑制自噬過程的不同階段，甚至利用自噬途徑相關成分來幫助其實現(xiàn)免疫逃逸，引起廣泛傳播和感染。但目前針對此類病原體與自噬相互關系的研究并不透徹，亦未見其他常見細菌性病原體、梅毒螺旋體與自噬關系的報道。因此進一步開展自噬與RTIs病原體相互關系的研究，對于揭示微生物致病機制、利用自噬進行STDs靶向治療等具有重大意義。

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（收稿日期：2020-08-06） （本文編輯：張爽）