亞精胺誘導自噬在衰老相關疾病中的作用

艾元寶　喻玲玲　劉森

【摘 要】亞精胺，一種天然存在的多胺，目前已證實能顯著延長酵母、果蠅、線蟲以及人外周血單個核細胞壽命及生存率，其主要通過誘導自噬途徑發揮抗衰老作用。許多衰老相關疾病如神經退行性疾病、動脈老化等細胞內均出現異常蛋白質的聚集的現象，而這些異常蛋白的清除需要細胞的自噬作用。由此可見亞精胺在抗衰老和衰老相關疾病方面具有潛在用途。

【關鍵詞】亞精胺；衰老；自噬；衰老相關疾病

衰老是一個極其復雜的過程，隨著分子、細胞器、細胞、組織、器官損傷的不斷累積，造成其功能的下降和脆弱性的上升，從而產生疾病使生物體最終走向死亡。[1]在許多國家中，老年人在人口中的比重逐漸增長，隨著人們壽命的延長患各種衰老相關疾病的風險也在增加。[2]

一些藥理干預如白藜蘆醇、雷帕霉素及亞精胺被報道對衰老，疾病和壽命的延長有益。其中白藜蘆醇能延長高脂飲食小鼠的壽命，但發揮延長壽命作用的劑量非常高，生物利用度值得思考，且對健康的生物沒有表現出益處。[3-4]雷帕霉素，一種免疫抑制劑，也被證實能延長嚙齒動物的壽命，但由于其抑制免疫的特性也阻礙其廣泛用于生物健康的潛在用途。[5]亞精胺相比較上述兩種藥劑有其自身的特點，本文就亞精胺延緩衰老及其作用機制進行探討。

1 亞精胺與衰老的關系

亞精胺（sperimidine）屬于多胺家族，多胺包括腐胺、亞精胺、精胺。是一類帶正電的烷基胺類聚合陽離子，極易與帶負電的分子包括DNA，RNA和脂質等結合發生反應，參與了許多重要的生命過程如DNA的穩定性，細胞生長，增殖和死亡等。[6]隨著年齡的增長細胞內多胺的水平會下降，近期有研究觀察到壽命在60-80歲之間的人群的亞精胺水平低于50歲以下的人群，但是90歲以上人群的亞精胺水平接近50歲以下的人群，這些結果表明在衰老過程中維持亞精胺水平或許能促進長壽。[7-8]

此外，已有研究表明對許多模式生物如釀酒酵母、蠕蟲、果蠅、小鼠以及人的外周血單個核細胞給予外部的亞精胺處理后均能延長其壽命。亞精胺不僅增加了野生型酵母細胞的時序壽命，還能延長衰老酵母細胞的復制壽命。相反的，在突變體Δspe1酵母細胞中合成多胺功能缺失，壽命也隨之縮短，縮短壽命的情況在補充外源性的亞精胺或腐胺后得到改善恢復。研究還表明補充亞精胺能延長秀麗隱桿線蟲15%的壽命，能延長黑腹果蠅壽命達30%。在細胞水平上，亞精胺處理通過抑制壞死，能將2天后的人外周血單個核細胞的生存率從15%提高到50%。[9]這些結果都強有力的表明亞精胺有希望成為一種新的預防和抗衰老的藥劑。

2 亞精胺誘導自噬在衰老中的作用

目前自噬是被認為亞精胺延緩衰老的最主要機制。自噬也是細胞最主要的循環機制，允許消滅和重新利用不需要的或者損壞的大分子或整個細胞器。[10]自噬的缺失也與許多的衰老相關疾病相關聯。在許多的模式生物如酵母細胞、蠕蟲、果蠅和老鼠肝臟細胞中已證實亞精胺能快速的誘導自噬。此外，有自噬缺陷的酵母細胞、蠕蟲和果蠅經亞精胺喂養后沒有表現出壽命的增加，這也表明自噬對于亞精胺影響壽命的作用是必不可少的。[9]缺少自噬也阻止了亞精胺增強黑腹果蠅對百草枯的抵抗性以及百草枯誘導的運動能力下降。[11]

亞精胺處理酵母細胞延長壽命可能與組蛋白H3 N端許多賴氨酸殘基乙酰化減少有關。此外缺失了sir2（酵母同源Sirtuin 1基因）和其他Sirtuins基因并沒有影響亞精胺延長壽命的作用，這表明亞精胺與涉及長壽蛋白sirtuins是相互獨立的不同的通路，也與典型的mTOR通路是獨立的，亞精胺沒有改變mTOR及其底物核糖體蛋白質激酶S6的磷酸化狀態。[9，12]但亞精胺影響了許多蛋白的乙酰化狀態，它們中的大部分蛋白屬于人自噬蛋白網絡。亞精胺在細胞質中主要引發去乙酰化作用，在細胞核中引發乙酰化作用。有報道亞精胺能誘導短期自噬但沒有新蛋白的轉錄，而且這種亞精胺誘導的自噬能被細胞質的乙酰化（去乙酰化）作用調控。[11]

盡管亞精胺對與衰老作用很明顯，但是自噬不是唯一涉及的機制，例如在自噬缺陷的黑腹果蠅中亞精胺任然能增加其對過氧化氫的抗性。[11]最近研究表明亞精胺也可能通過其他機制影響衰老，主要包括：調節細胞生長增殖死亡、炎癥反應、脂質代謝等。[13-14]

3 亞精胺與衰老相關性疾病

3.1 亞精胺與神經退行性疾病

神經退行性疾病是在病理條件下以神經系統神經元逐漸損失為特征，通常在受影響的區域伴隨著異常蛋白的積累聚集。如阿爾茨海默病、亨廷頓病及帕金森病。其降解途徑主要涉及泛素-蛋白酶體系統（ubiquitin-proteasome system）和自噬（autophagy）。[15]

Sabrina Buttner等通過研究建立的黑腹果蠅、秀麗隱桿線蟲帕金森（PD）病理模型發現給藥亞精胺能減輕一系列PD相關的退化過程。其中給果蠅單純的喂食亞精胺能抑制異源性人α-synuclein（被認為是引起PD的主要毒性物質）表達引起的攀爬能力缺失和早期的個體死亡。更進一步對線蟲給藥亞精胺能逆轉α-synuclein誘導的多巴胺神經元損失（PD的一種標志）。且亞精胺減輕PD相關的神經退行性病變同時也伴隨著自噬誘導作用。[16]

3.2 亞精胺與動脈老化

衰老造成動脈兩個關鍵性的變化：大動脈硬化（主動脈和頸動脈）以及血管內皮功能障礙的發展，顯著增加了心血管疾病的風險。動脈硬化是隨著血管壁衰老變化產生的，這種改變包括膠原蛋白的沉積，彈性蛋白以及它們之間交聯的減少和其他結構蛋白產生晚期糖基化終末產物（AGEs）。血管內皮功能障礙的發展主要是隨著衰老，一氧化氮的生物利用度下降，所反映出來的是一氧化氮調節的內皮依賴性血管舒張功能受損（EDD）。

Thomas J等的實驗研究表明，補充亞精胺能恢復一氧化氮調節的EDD以及減少硝基絡氨酸、超氧化物、AGEs和膠原蛋白。而亞精胺的這些效果與增強動脈自噬標記物表達有關，并且在體外實驗也證明亞精胺產生的血管保護作用是自噬依賴的。作者的結果還表明亞精胺對動脈有很強的抗衰老作用，通過增加一氧化氮生物利用度，減少氧化應激，改變結構因素以及增強自噬。[17]

4 結語

通過大量的實驗和文獻報道，也可以看出亞精胺對于延緩衰老的作用是非常明顯的，其誘導和增強自噬作用的特性越來越受到研究者的關注，這對于一些自噬相關疾病的藥物開發提供參考。此外，在許多實驗中亞精胺是直接摻雜在食物和水中使用的，一方面提高亞精胺的水平能延緩衰老，另一方面腫瘤的快速增長常伴隨著多胺的高表達，提高多胺水平是否會引起某些疾病的發生，在保護健康與引起健康問題中，亞精胺的角色是如何轉換的。更加全面的了解亞精胺的分子作用機制將有助于其在醫療保健中的用途。

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[責任編輯：楊玉潔]