自噬在糖尿病腎病發病機制中的作用

張媛媛++李健++孫新宇

DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.16.197

[摘要] 自噬是真核細胞內維持細胞內環境穩定的重要內降解機制，作用在通過溶酶體蛋白的降解，清除受損的結構或過度表達的蛋白，參與維持細胞更新和細胞內穩態。經研究發現，自噬主要通過參與炎癥反應、內質網應激及線粒體功能障礙等過程，影響糖尿病腎病的發生發展。該文現就自噬的分子機制，糖尿病腎病與自噬相關研究的新進展進行綜述。從而為糖尿病腎病的機制研究及治療提供新思路。

[關鍵詞] 自噬；糖尿病腎病；自噬相關蛋白

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2016）08（b）-0197-02

糖尿病腎病（DN）是糖尿病（DM）最常見的微血管并發癥之一，如何防治仍是目前研究的重點、難點。DN的病因及發病機制錯綜復雜，其發病的病理生理過程是多因素參與的。自噬是一種高度保守、維持細胞內環境自身穩定的細胞內降解機制，生理狀態下，自噬是細胞內能量的來源，主要通過對長壽蛋白的聚集及清除過度表達的蛋白、受損的細胞器，來參與維持細胞穩態和促進細胞生存，在體內清除無用或病理改變的細胞過程中具有重要作用。經過研究發現，遺傳性腎臟病、急性腎損傷、藥物性腎損害及腎臟衰老等與自噬均有相關性，自噬功能異常可能在疾病的進程中發揮重要的作用[1]。因此，該文旨在討論自噬在糖尿病腎損害過程中的作用機制。

1 細胞自噬的形成過程及分子機制

細胞自噬可分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬，巨自噬即通常所指的自噬。當細胞營養缺乏、損傷、生長因子缺乏、低氧、自噬誘導劑、應激狀態等情況發生時，自噬水平會顯著升高。細胞自噬同時是一個多步驟調節過程，信號傳導尤其復雜。mTOR信號通路：現已發現mTORC1信號通路與糖尿病腎病、神經退行性疾病和多種惡性腫瘤等疾病發展均密切相關[2]。Beclin-1信號通路 在自噬的調節、腫瘤的發生發展中發揮重要作用，Beclin-1蛋白利于吞噬泡的聚集與組裝、促進自噬體成熟，通過促進自噬體的形成與成熟提高細胞自噬水平[3]。P53信號通路參與調控細胞周期、能量代謝、氧化應激、生物體內穩態。

2 細胞內應激對自噬的調節

DN病理生理過程與內質網應激、線粒體功能障礙及炎癥反應密切相關，細胞自噬清除錯誤的折疊蛋白和受損細胞器，促使自噬體形成和自噬-溶酶體的融合，緩解內質網應激和細胞凋亡。氧化應激與DN的發生、發展密切相關，由線粒體產生的活性氧集簇（ROS）是有氧代謝的活性產物，介導氧化應激反應。ROS可使線粒體、DNA氧化損傷和蛋白質的表達異常，產生細胞毒效應，同時超氧化物岐化酶（SOD）轉錄水平升高，機體的抗氧化防御系統受損，最終導致細胞損傷、凋亡。因此，損傷的細胞器、蛋白質促進自噬水平的增高，是其被降解再利用，從而降低其對細胞的毒性傷害并提供能量，起到保護腎臟細胞作用[4]。

DN也被認為是一種由糖脂代謝紊亂引發的炎性反應性疾病。固有免疫反應激活與慢性炎性反應是DN的一個公認的發病因素[5]。自噬作為炎癥過程中的調控器，可防止炎癥小體的活化和炎癥反應的激活。當自噬受到抑制時，有害產物聚集所產生的內毒素（細胞因子及活性氧產物）增加。目前，自噬作用有胰島細胞炎癥的機制尚未闡明，但促進自噬可有助有害物質的降解和減緩炎癥介導的細胞毒性效應。因此，有效誘導自噬，控制炎癥過程，抑制代謝性相關疾病的進展將稱為一個新治療靶點。

3 細胞自噬在糖尿病腎病中的調控

DN 是最常見的嚴重繼發性腎小球疾病，也是慢性腎衰竭的常見原因。大量研究表明，足細胞細胞骨架、裂孔隔膜、陰離子蛋白等結構及其相關通路的改變，在DN 病理過程中起著十分重要的作用。自噬可調節足細胞內環境穩定，從而可能在DN的病理生理過程中發揮了重要作用[6]。

足細胞又稱臟層上皮細胞，是一種高度終末分化細胞，足細胞可以維持腎小球濾過屏障的完整性、調節腎小球的通透性。各種病理因素刺激下，細胞出現氧化應激反應以及DNA的損害，導致細胞產生自噬。以清除有害物質，然當高糖血癥發生時，足細胞和近端小管細胞無法通過對自噬的調控應對外界的刺激，細胞器及細胞內穩態遭到損傷及破壞，而DN的發病機制可能與其有密切關聯。自噬受mTOR、AMPK及Sirtuins等相關信號通路的調控，這些信號通路上的關鍵蛋白的改變，在DN的發展中具有重要的作用。

糖尿病腎臟病早期主要特征為腎小球肥大增殖、腎小球基底膜增厚以及系膜基質沉積，mTOR信號傳導通路的活化可促進翻譯過程的啟動、參與纖維化細胞因子表達、促進RNA和蛋白質合成，從而促進細胞的生存和增殖級增加糖尿病腎病間質纖維化，而雷帕霉素抑制mTORCl的通路在DN模型中具有保護腎臟作用，mTORCl通路參與細胞自噬的調節。

AMPK是一種由一個催化亞基（α亞基）和兩個調節亞基（β和γ亞基）組成的異源三聚體蛋白，對自噬作用的調控也起到關鍵作用。糖尿病腎病早期病理特征是系膜細胞肥大及衰老標志物表達增高，自噬通過溶酶體蛋白的降解，清除受損、衰老的結構。營養及能量不足時，AMPK可以通過對mTORCl的抑制和ULK1的磷酸化作用實現對自噬的直接調控作用，在DN時，AMPK的活性受到抑制，腎臟的自噬功能減弱。研究表明，干預AMPK的活性激活自噬保護減緩DN的發展。

Sirt1組蛋白脫乙酰酶參與細胞能量代謝和還原狀態。研究表明， Sirt1與DN發病過程密切相關， 是一個新的潛在糖尿病腎病治療靶點[7]。糖尿病會引起腎小球細胞的明顯凋亡，Sirt1可以調節自噬相關基因（vps34、Atg12 和 Gabarapl1）的表達調節自噬水平，減少炎癥，降解減少細胞毒性，抵抗糖尿病引起的系膜細胞的凋亡，從而起到腎臟保護作用。SIRT1通過調節糖尿病腎病能量代謝穩態、改善氧化應激、控制炎癥反應，促進腎臟細胞自噬減緩糖尿病腎病的發展。

綜上所述，自噬在腎臟的發生、發展過程中發揮著重要的作用，通過干預自噬可以達到保護腎臟、延緩腎臟疾病進展的目的，通過調控自噬維持細胞器官功能穩定或缺氧等應激狀態下的細胞代謝平衡，將有望為糖尿病腎臟疾病等代謝性疾病找到新臨床治療途徑。

[參考文獻]

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[6] Kitada M， Kume S， Takeda-Watanabe A， et al. Sirtuins andrenal diseases： relationship with aging and diabetic nephropathy[J]. Clin Sci， 2013（124）：153-164.

[7] Quan W， Lim Y， MLee MS. Role of autophagy in diabetes and endoplasmic reticulum stress of pancreatic beta-cells[J]. Exp Mol Med，2012， 44（2）：81-88.

（收稿日期：2016-05-28）