雙靶方案聯合多西他賽對Her-2陽性轉移性乳腺癌患者預后的影響

蔣軼 左宏波 王志

【摘要】 目的：探討雙靶方案聯合多西他賽治療人表皮生長因子受體2（Her-2）陽性轉移性乳腺癌患者的效果。方法：選取2018年11月-2019年12月本院收治的80例Her-2陽性轉移性乳腺癌患者，按隨機數字表法將其分為試驗組和對照組，各40例。對照組行曲妥珠單抗+多西他賽治療，試驗組在對照組基礎上加用帕妥珠單抗治療。比較兩組治療效果、腫瘤標志物水平、生活質量及不良反應發生情況。結果：試驗組治療總有效率高于對照組（P<0.05）。治療后，試驗組癌相關糖蛋白抗原（CA153）、組織多肽特異性抗原（TPS）及癌胚抗原（CEA）水平均低于對照組（P<0.05）。治療后6個月，試驗組生活質量評分高于對照組（P<0.05）。試驗組不良反應發生率低于對照組（P<0.05）。結論：雙靶方案聯合多西他賽治療Her-2陽性轉移性乳腺癌可提高治療總有效率，降低腫瘤標志物水平，提升治療安全性與生活質量。

【關鍵詞】 轉移性乳腺癌 人表皮生長因子受體2 曲妥珠單抗 多西他賽 帕妥珠單抗

[Abstract] Objective： To investigate the effect of dual target regimen combined with Docetaxel on patients with human epidermal growth factor receptor 2 （Her-2） positive metastatic breast cancer. Method： A total of 80 patients with Her-2 positive metastatic breast cancer admitted to our hospital from November 2018 to December 2019 were selected. They were divided into experimental group and control group according to the random number table method， 40 patients in each group. The control group was treated with Trastuzumab + Docetaxel， and the experimental group was treated with Pertuzumab on the basis of the control group. The treatment effect， tumor marker level， quality of life and adverse reactions were compared between two groups. Result： The total effective rate of the experimental group was higher than that of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of cancer-associated glycoprotein antigen （CA153）， tissue polypeptide specific antigen （TPS） and carcinoembryonic antigen （CEA） in the experimental group were lower than those in the control group （P<0.05）. At 6 months after treatment， the quality of life score of the experimental group was higher than that of the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the experimental group was lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： The treatment of Her-2 positive metastatic breast cancer with dual target regimen combined with Docetaxel can improve the total effective rate， reduce the level of tumor markers， improve the safety of treatment and quality of life.

[Key words] Metastatic breast cancer Human epidermal growth factor receptor 2 Trastuzumab Docetaxel PertuzumabFirst-authors address： The First Peoples Hospital of Jiujiang City， Jiujiang 332000， China

乳腺癌中約有30%存在人表皮生長因子受體2（Her-2）陽性，提示患者預后較差[1-2]。多西他賽、曲妥珠單抗是臨床治療本病的常用手段，前者能經結合Her-2受體，抑制人表皮生長因子附著于Her-2，拮抗腫瘤生長;后者能夠通過與游離微管蛋白相結合，促進微管蛋白裝配成微管，拮抗其解聚，使微管蛋白數量減少，阻礙腫瘤細胞有絲分裂[3-4]。帕妥珠單抗可經結合Her-2受體，抑制Her-2受體二聚化而發揮拮抗作用，控制腫瘤生長。本研究旨在分析雙靶方案聯合多西他賽對Her-2陽性轉移性乳腺癌患者預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月-2019年12月就診于本院的80例Her-2陽性轉移性乳腺癌患者。納入標準：經病理學檢查和免疫組化檢驗確診為Her-2陽性轉移性乳腺癌的女性患者;預計生存期≥3個月。排除標準：對化療耐受性極差;其他惡性腫瘤史;既往有手術史、外傷史;身體組織器官感染;精神疾患。按隨機數字表法將患者分為試驗組與對照組，各40例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組行曲妥珠單抗+多西他賽治療。靜脈滴注曲妥珠單抗[生產廠家：Roche Pharma （Schweiz） Ltd.，進口藥品注冊證號：S20150067，規格：440 mg（20 mL）/瓶]，初始劑量為8 mg/kg，之后每3周給藥6 mg/kg，滴注時間<90 min;靜脈滴注75～100 mg/kg多西他賽（生產廠家：北京協和藥廠，批準文號：國藥準字H20093744，規格：0.5 mL︰20 mg），每3周給藥1次，同時每3周給予1次安慰劑。試驗組在對照組基礎上加用帕妥珠單抗注射液[生產廠家：Roche Pharma （Schweiz） AG，進口藥品注冊證號：S20180029，規格：420 mg（14 mL）/瓶]治療，初始劑量840 mg，之后每3周給藥420 mg，靜脈滴注時間<60 min。兩組均每3周為1個周期，連續治療6個周期，若治療過程中，患者出現疾病進展或不可耐受的毒性，則允許<6個周期的治療。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組治療效果。乳腺癌病灶完全消失，且維持≥4周為完全緩解（CR）;病灶體積縮小>50%，且維持≥4周為部分緩解（PR）;病灶縮小25%～50%為疾病穩定（SD）;病灶增大>25%或出現新的病灶為疾病進展（PD）。總有效=CR+PR。（2）比較兩組治療前后腫瘤標志物水平。分別于治療前與治療6個周期后采集兩組空腹靜脈血5 mL，離心取血清，采用酶聯免疫吸附法測定癌相關糖蛋白抗原（CA153）、組織多肽特異性抗原（TPS）及癌胚抗原（CEA）水平。（3）比較兩組治療前與治療后6個月生活質量。參考乳腺癌生存質量測定量表（FACT-B）對兩組生活質量進行評估，總分為100分，包括社會/家庭狀況、生理狀況、情感狀況、功能狀況等，分值越高者生活質量越好[5-6]。（4）比較兩組不良反應發生情況。包括腹瀉、凝血異常、皮疹、消化道反應及肝功能異常。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 試驗組年齡44～68歲，平均（56.42±2.36）歲;TNM分期：Ⅱb期27例，Ⅲa期9例，Ⅲb期4例。對照組年齡42～71歲，平均（56.56±2.45）歲;TNM分期：Ⅱb期25例，Ⅲa期10例，Ⅲb期5例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 試驗組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（字2=5.208，P=0.023），見表1。

2.3 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組CA153、CEA及TPS水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組CA153、CEA及TPS水平均降低，且試驗組CA153、CEA及TPS水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前與治療后6個月生活質量比較 治療前，兩組生活質量評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后6個月，兩組生活質量評分均提高，且試驗組生活質量評分高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較 對照組不良反應發生率為30.00%（12/40），其中皮疹1例，腹瀉1例，凝血異常2例，肝功能異常4例，消化道反應4例。試驗組不良反應發生率為10.00%（4/40），其中腹瀉1例，肝功能異常2例，消化道反應1例。試驗組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（字2=5.000，P=0.025）。

3 討論

據統計，每年全球有100多萬新發乳腺癌患者，有40余萬女性死于乳腺癌，且發病年齡趨于年輕化[7-8]。Her-2蛋白屬于跨膜酪氨酸激酶，與表皮生長因子受體同源，具有促進腫瘤細胞分裂生長作用。Her-2陽性轉移性乳腺癌患者，腫瘤增殖指數較高、負荷較大，病情浸潤性更強、進展更快，大大增加腫瘤復發與轉移風險，預后較差[9-12]。故抑制Her-2蛋白表達，是臨床對乳腺癌治療的新途徑。

近年來，隨著分子生物學與腫瘤細胞學快速、全面發展，分子靶向治療逐漸應用于臨床，可作用于細胞癌變各個環節，如直接作用于細胞因子、抑癌/原癌基因上，或抗腫瘤血管形成等，逆轉或抑制腫瘤惡性生物學行為，阻礙腫瘤生長、分化，發揮治療目的[13-15]。生物治療特異性較高，能夠選擇性治療某一蛋白質分子或基因產物，直接殺傷腫瘤細胞，最大程度降低對其他正常組織損傷與影響，不良反應相對較少。曲妥珠單抗是一種對Her-2受體具有極高針對性與選擇性的分子靶向治療藥物，能抑制Her-2蛋白表達，通過交聯而生成異質二聚體影響其他EGFR家族成員，降低細胞生長信號傳遞，降解Her-2受體，下調細胞表面密度，拮抗腫瘤生長[16-17]。曲妥珠單抗可阻斷異源與同源二聚體形成，降低細胞膜的Her-2水平，抑制絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶而發揮拮抗細胞周期，可有效殺傷乳腺癌腫瘤細胞，對非靶細胞的殺傷作用較小[18]。與紫杉醇相比，多西他賽具有更好的溶解性，易被細胞攝取并滯留，抗腫瘤活性較高;可促微管蛋白裝配成微管、抑制微管解聚并有抗腫瘤轉移與侵襲、放射增敏等作用，與微管結合的親和力是紫杉醇的2倍[19-20]。本研究中，試驗組治療后6個月，生活質量評分高于對照組（P<0.05）;試驗組治療總有效率高于對照組（P<0.05）;治療后試驗組CA153、CEA、TPS及不良反應發生率均低于對照組（P<0.05）。提示加用帕妥珠單抗的雙靶方案聯合多西他賽治療可增強治療效果與安全性。帕妥珠單抗是一種作用于Her-2胞外結構域Ⅱ的人源性單克隆IgG1抗體，能特異性抑制Her-2同源二聚體化，或與Her-3、Her-1、Her-4異源二聚體化，防止Her-2受體被激活，發揮抗腫瘤作用。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗作用點相同，但作用機制存在一定差異，兩者聯合治療可實現雙靶方案治療，發揮協同作用，增強療效。

綜上所述，雙靶方案聯合多西他賽治療Her-2陽性轉移性乳腺癌安全性較高，可提高治療效果，降低腫瘤標志物水平，提高生活質量，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2020-12-01） （本文編輯：田婧）