氯氮平治療精神分裂癥的效果及對(duì)患者血清β2-MG、NT-3、IL-6表達(dá)的影響

石奇嵩

【摘要】 目的：探討氯氮平治療精神分裂癥的效果及對(duì)患者血清β2微球蛋白（β2-MG）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NT-3）、白介素-6（IL-6）表達(dá)的影響。方法：選取本院自2019年1月-2020年1月收治的77例精神分裂癥患者為觀察對(duì)象。按照治療方式的不同分為對(duì)照組38例和觀察組39例。兩組均給予利培酮治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予氯氮平治療。比較兩組療效、陰性和陽(yáng)性癥狀量表（PANNS）評(píng)分、血清β2-MG、NT-3、IL-6水平，不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組總有效率為82.05%，高于對(duì)照組的60.53%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療3個(gè)月后，兩組陽(yáng)性癥狀因子、陰性癥狀因子、一般精神病理評(píng)分均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療3個(gè)月后，兩組血清β2-MG、IL-6表達(dá)水平均低于治療前，NT-3表達(dá)水平均高于治療前，且觀察組β2-MG、IL-6均低于對(duì)照組，NT-3高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為25.64%，低于對(duì)照組的52.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：氯氮平治療精神分裂癥效果顯著，可改善患者的臨床癥狀，降低血清β2-MG、IL-6表達(dá)水平，升高血清NT-3水平。

【關(guān)鍵詞】 氯氮平 精神分裂癥 陽(yáng)性癥狀 陰性癥狀 β2-MG

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Clozapine in the treatment of schizophrenia and its influence on the expression of serum β2-microglobulin （β2-MG）， neurotrophic factor （NT-3） and interleukin-6 （IL-6）. Method： A total of 77 schizophrenic patients in our hospital from January 2019 to January 2020 were selected as the observation objects. According to the different treatment methods， they were divided into control group （38 cases） and observation group （39 cases）. Both groups were given Risperidone， and the observation group was given Clozapine on the basis of Risperidone. The efficacy， PANSS scores， serum levels of β2-MG， NT-3， IL-6 and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the observation group was 82.05%， which was higher than 60.53% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the scores of positive symptom， negative symptom and general psychopathology in the two groups were lower than those before treatment， and the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the expression levels of β2-MG and IL-6 in the serum of both groups lower than those before treatment， while the expression levels of NT-3 were higher than those before treatment， the expression levels of β2-MG and IL-6 in the observation group were lower than those in the control group， and NT-3 was higher than that in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 25.64%， lower than 52.63% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Clozapine is effective in the treatment of schizophrenia， which can improve the clinical symptoms of patients， reduce the serum β2-MG， IL-6 expression levels， and increase the serum NT-3 level.

[Key words] Clozapine Schizophrenia Positive symptoms Negative symptoms β2-microglobulin

精神分裂癥是慢性精神疾病，病因未明，表現(xiàn)為思維情感、感覺(jué)知覺(jué)、意志行為等多方面功能障礙[1]。據(jù)報(bào)道，全球精神分裂癥的終生患病率為3.80%～8.40%[2]。隨著臨床研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者機(jī)體存在免疫異常，Th1/Th2分化不平衡是導(dǎo)致免疫異常的重要原因，而T淋巴細(xì)胞分化不平衡與樹(shù)突狀細(xì)胞密切相關(guān)[3]。β2微球蛋白（β2-MG）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NT-3）、白介素-6（IL-6）在樹(shù)突狀細(xì)胞調(diào)節(jié)中起到重要的作用，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽之間的平衡。氯氮平是一種苯二氮類抗精神病藥物，對(duì)中樞多種神經(jīng)遞質(zhì)受體有親和性，可通過(guò)作用于多巴胺受體、5羥色胺受體改善精神分裂癥患者的癥狀，在發(fā)揮作用的過(guò)程中是否會(huì)影響患者的β2-MG、NT-3、IL-6表達(dá)尚不清楚。本研究觀察了氯氮平治療精神分裂癥的效果及對(duì)患者血清β2-MG、NT-3、IL-6表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院自2019年1月-2020年1月收治的77例精神分裂癥患者為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類）》中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];（2）入院前未接受抗精神病藥物治療或停藥≥6個(gè)月;（3）無(wú)利培酮、氯氮平過(guò)敏史;（4）年齡18～60歲;（5）陰性和陽(yáng)性癥狀量表（PANNS）評(píng)分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病;（2）妊娠、哺乳期患者;（3）合并感染、近期手術(shù)者;（4）合并心腦血管疾病;（5）肝、肺、腎等功能不全;（6）合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;（7）過(guò)敏體質(zhì);（8）酒精依賴史。按照治療方式的不同分為對(duì)照組38例和觀察組39例。患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組給予利培酮（生產(chǎn)廠家：西安楊森制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010309，規(guī)格：1 mg/片）起始劑量0. 5 mg，1次/d，口服，根據(jù)患者癥狀加減，每日劑量應(yīng)≤6 mg。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予氯氮平（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31021152，規(guī)格：25 mg/片）口服，起始劑量25 mg/次，根據(jù)患者癥狀加減，最大給藥劑量75～100 mg，2次/d。兩組均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組的PANNS評(píng)分。治療前后，進(jìn)行PANNS評(píng)分，評(píng)估項(xiàng)目包括陽(yáng)性癥狀因子（7～49分）、陰性癥狀因子（7～49分）、一般精神病理因子（16～112分），得分越高表明相應(yīng)的癥狀越重。（2）比較兩組的臨床療效。治愈：PANNS減少≥75%;顯效：PANNS減少50%～74%;有效：PANNS減少25%～49%;無(wú)效：PANNS減少<25%或增加。總有效=治愈+顯效+有效。（3）比較兩組的血清β2-MG、NT-3、IL-6水平。治療前后，采集靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)測(cè)定β2-MG、NT-3、IL-6水平。（4）比較兩組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、錐體外系反應(yīng)、催乳素升高等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組中男25例，女13例;年齡19～60歲，平均（36.24±7.63）歲;體質(zhì)指數(shù)18.15～25.31 kg/m2，平均（22.41±2.19）kg/m2;病程3～32個(gè)月，平均（9.05±2.37）個(gè)月。觀察組中男24例，女15例;年齡18～60歲，平均（35.97±7.85）歲;體質(zhì)指數(shù)18.32～25.65 kg/m2，平均（22.53±2.38）kg/m2;病程2～31個(gè)月，平均（9.12±2.42）個(gè)月。兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后PANNS評(píng)分比較 治療3個(gè)月后，兩組陽(yáng)性癥狀因子、陰性癥狀因子、一般精神病理評(píng)分均減少，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為82.05%，高于對(duì)照組的60.53%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.370，P=0.037），見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后血清β2-MG、NT-3、IL-6表達(dá)水平比較 治療3個(gè)月后，兩組血清β2-MG、IL-6表達(dá)水平均下降，NT-3表達(dá)水平均升高，且觀察組β2-MG、IL-6均低于對(duì)照組，NT-3高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為25.64%，低于對(duì)照組的52.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.896，P=0.015），見(jiàn)表4。

3 討論

精神分裂癥常見(jiàn)于中青年，病程長(zhǎng)，當(dāng)前仍缺乏根治的方法，給患者及家屬造成很大的負(fù)擔(dān)。精神分裂癥的臨床治療方法包括藥物治療、物理治療、心理治療等，治療時(shí)間長(zhǎng)，病程遷延難愈，超過(guò)50%的患者臨床癥狀間歇加重且長(zhǎng)期存在，約有20%存在功能殘疾，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[5-6]。

精神分裂癥患者機(jī)體存在多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、谷氨酸等多種神經(jīng)遞質(zhì)功能異常，其中，中腦-皮質(zhì)的多巴胺D1受體功能低下時(shí)，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)陰性癥狀，中腦-邊緣通路的多巴胺能亢進(jìn)激動(dòng)突觸后膜D2受體可導(dǎo)致患者出現(xiàn)陽(yáng)性癥狀[7]。氯氮平能夠與D1、D2受體、腎上腺α1、5-HT2受體等發(fā)生作用，控制精神病陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀，并降低錐體外系反應(yīng)，但幾乎不親和膽堿能M受體，對(duì)精神分裂癥療效明顯，且內(nèi)分泌異常、錐體外系反應(yīng)較少[8]。由于氯氮平藥物作用的獨(dú)特性及不良反應(yīng)較少，當(dāng)前廣泛應(yīng)用于精神分裂癥尤其是陽(yáng)性癥狀患者的治療中。以往相關(guān)研究顯示，氯氮平單用或聯(lián)合經(jīng)典抗精神病藥物治療精神分裂癥均可取得一定的效果，能夠改善患者的陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀及一般精神病理癥狀，控制病情[9-11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為82.05%，高于對(duì)照組的60.53%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且治療3個(gè)月后，兩組陽(yáng)性癥狀因子、陰性癥狀因子、一般精神病理因子評(píng)分均減少，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與上述報(bào)道結(jié)果相吻合。提示氯氮平能夠改善精神分裂癥患者的精神病癥狀，提高治療效果。

隨著臨床研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)免疫炎癥異常在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用，尤其是腦內(nèi)異常激活的小膠質(zhì)細(xì)胞[12]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的免疫炎癥細(xì)胞，其異常激活與神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥反應(yīng)異常密切相關(guān)，在此過(guò)程中多種細(xì)胞因子參與了神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)間的信息交流過(guò)程[13]。β2-MG是由100個(gè)氨基酸殘基組成的小分子蛋白，所有有核細(xì)胞表面都可表達(dá)，在Th細(xì)胞分化中起到重要的作用，能夠調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞影響Th細(xì)胞分化從而影響免疫功能[14]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者的血清β2-MG明顯高于健康人，病情與PANSS總分、陰性癥狀評(píng)分、一般精神病理因子評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.477、0.422、0.391，P<0.05）[15]。NT-3是一種神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、存活相關(guān)的細(xì)胞因子，與抑制性神經(jīng)元γ-氨基丁酸的營(yíng)養(yǎng)有關(guān)，在神經(jīng)元細(xì)胞的增殖、分化等過(guò)程中起到營(yíng)養(yǎng)作用[16]。IL-6是一種炎癥前因子，能夠促進(jìn)免疫反應(yīng)細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究顯示，精神分裂癥患者血清IL-6水平明顯高于健康對(duì)照組，治療后降低，IL-6表達(dá)水平與精神分裂癥癥的病情相關(guān)[17]。另有研究顯示，精神分裂癥患者的血清IL-6水平高于健康體檢者，NT-3水平低于健康體檢者（P<0.05），其中NT-3水平與陽(yáng)性癥狀評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.376，P=0.045）[18]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，兩組血清β2-MG、IL-6表達(dá)水平均下降，NT-3表達(dá)水平均升高，且觀察組β2-MG、IL-6均低于對(duì)照組，NT-3高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與上述報(bào)道結(jié)果相吻合。提示氯氮平治療精神分裂癥能夠抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善中樞神經(jīng)免疫異常及中樞神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05）。提示氯氮平治療精神分裂癥不良反應(yīng)少，具有良好的安全性。原因可能與氯氮平不親和膽堿能M受體，使錐體外系反應(yīng)、催乳素增高等不良反應(yīng)較少有關(guān)[19-20]。

綜上所述，氯氮平治療精神分裂癥效果顯著，可改善患者的臨床癥狀，降低血清β2-MG、IL-6表達(dá)水平，升高血清NT-3水平，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2020-09-02） （本文編輯：姬思雨）