患者報告結局相關隨機對照試驗的報告規范擴展聲明與解讀

成磊 袁長蓉

(復旦大學護理學院，上海 210032)

關注患者感受、提升患者體驗正日益受到關注。患者報告結局(Patient-reported outcome,PRO)是指沒有經過醫生或他人的解釋，直接來自患者的與患者健康狀態有關的任何信息[1]，其具體內容包括：疾病對日常生活和社會功能的影響、癥狀相關信息、患者依從性、健康相關生活質量和患者滿意度等[2]。2009年，患者報告結局(Patient-reported outcomes，PROs)被美國食品藥品安全管理局(U.S.Food and drug administration，FDA)正式列為臨床療效評價及藥物試驗的必要報告項目[1]。隨后，在臨床試驗中涉及PRO相關數據的報告逐漸增加。然而，2011年發表的1項納入794個含PRO結局指標臨床隨機對照試驗的系統評價發現，僅56%的研究描述了納入PRO的理論依據，50%的文章包含有關PRO的研究假設，28%的文獻提供了有關PRO缺失數據的信息[3]。因此，如何規范PRO相關臨床試驗報告標準，促進研究結果轉化為臨床證據日益重要。2013年，由國際生命質量研究協會(International society for quality of life research,ISOQOL)牽頭發布了患者報告結局相關隨機對照試驗的報告規范擴展聲明(Consolidated standards of reporting trials patient-reported outcome extension，CONSOT-PRO)[4]。本文對CONSOT-PRO的內容進行解讀，以期為國內規范化撰寫患者報告結局相關研究提供參考。

1 CONSOT-PRO的發展歷程

CONSORT聲明于1996年發布，并于2010年修訂[5]。該聲明旨在提供基于證據的建議，以改善隨機對照試驗(Randomized control trail,RCT)報告的質量。目前已得到多數國際期刊的認可并引入稿約。同時，該聲明已在試驗設計(如群組、非劣效性和等效性)、干預措施(非藥物和草藥療法)等方面發布了擴展聲明[6]。

CONSOT-PRO是基于“提高健康研究質量與透明度協作網”(Enhancing the quality and transparency of health research，EQUATOR)的指南框架制定的[7]。由ISOQOL牽頭成立工作組，首先通過系統評價回顧了2011年4月之前(后更新至2013年1月)已發表的涉及健康相關生活質量(Health-related quality of life, HRQoL)的臨床隨機對照試驗，從質量合格的文獻中提取了HRQL結果數據的候選標準。接著，在ISOQOL和其他利益相關者中進行在線調查，并要求調查對象對條目的重要性進行評分。隨后，工作組將調查結果和評論意見匯總為報告標準草案，并于2011年10月在丹佛舉行的年度會議上進行了討論并做進一步修改，把主題從最初僅針對HRQL擴展到包括所有PRO，以便明確評估報告標準對PRO的總體適用性，從而使報告標準可以推廣到所有包含PRO的臨床試驗中。最后包括期刊編輯、科研方法學家、臨床試驗員、政策制定者、臨床醫生、行業和患者等29名代表參加了2012年1月在英國倫敦舉行的為期2 d的會議。最終就CONSOT-PRO報告規范擴展聲明內容達成了共識[4]。

2 CONSOT-PRO Extension 的內容介紹

在原CONSORT 2010 清單基礎上，CONSOT-PRO確定了5個與PRO 相關的“擴展(Extension)條目”(表1中編號以字母P開頭的條目),分別是：(1)在摘要中列出作為主要或次要結局的PRO。(2)陳述PRO相關假設及相關維度(如使用多維度PRO測量工具)。(3)提供或引用PRO測量工具信效度相關證據。(4)明確說明處理缺失數據的統計方法。(5)討論PRO相關的局限性及其對推廣性和臨床實踐的影響。同時，CONSOT-PRO對原CONSORT 2010 清單的另外9個條目也進行“補充說明(Elaboration)”[4]。見表1。現結合論文實例進行擴展聲明的介紹和解讀。

表1 患者報告結局相關隨機對照試驗的報告規范(CONSORT PRO Extension)

續表1 患者報告結局相關隨機對照試驗的報告規范(CONSORT PRO Extension)

2.1摘要 CONSOT-PRO擴展條目P1b：在摘要中列出作為主要或次要結局指標的PRO。指在摘要中，要明確和詳細說明采用了PRO作為結局指標。其目的在于對研究進行規范的標引，為臨床實踐和證據綜合提供依據。尤其對于如疼痛、神經感覺異常等可采用多種評價方式的結局指標，需詳細說明PRO的報告方式和工具。如“本研究主要終點結局指標是維持兩種干預方案12周后，兩組患者的生活質量差異，采用EQ5D-I和擬量EQ5D-VAS進行測量”[8]。

2.2前言

2.2.1CONSORT 2010 條目2a、CONSOT-PRO補充說明 闡述PRO作為結局指標的的背景和理由。目前PRO相關文獻和可用于評估PRO的工具逐漸增多，因此在文章“背景或方法”部分應詳細說明選擇PRO測量工具的理由及其原因，從而為PRO特定的目標提供適當的背景和假設。如“隨著認知損害程度的加重，患者從生活能完全自理到逐漸喪失日常生活能力，進而出現進食困難等癥狀，生活質量(結局指標)降低，顯著增加家庭和社會經濟負擔”[9]。

2.2.2CONSORT 2010條目2b、CONSOT-PRO 擴展條目 P2b 陳述PRO相關假設及相關維度(如已使用多維度PRO測量工具)。多維度PRO測量工具可用于測量核心概念下的多個維度(如疲乏的測量可包括身體和社會維度上的不同功能或癥狀)。PRO的測量可能需要縱向的多個時間點進行(如整體健康或生活質量的測量)。如果未預先設定研究假設，則會影響研究設計和統計效能，并帶來選擇性報告的風險。因此研究者需要報告基于生物學或社會心理學證據選擇特定PRO的理由及其測量的時間范圍。如“研究假設：(根據上述的討論)對膀胱過度獲得患者進行6個月系統的排尿行為干預可促使患者建立健康的排尿行為，改善膀胱癥狀？(結局指標)，提高生活質量(結局指標)”[10]。

2.3方法

2.3.1受試者 CONSORT 2010條目4a、CONSOT-PRO補充說明：該條目(描述受試者合格標準)非PRO研究的特定標準，除非PRO指標被用于納入或分層標準。如“招募接受抗抑郁治療≥6周且漢密爾頓抑郁評估量表(HAM-D)得分≥16的患者”[11]。

2.3.2結局指標

2.3.2.1CONSORT 2010條目6a、CONSOT-PRO擴展條目P6a 提供或引用PRO測量工具信效度相關證據。翻譯的PRO量表也應報告這些信息。如果使用的是尚未公開發表的PRO測量工具，則需在附錄中提供測量工具條目內容，以及有關其信效度證據。如“(本研究結局指標的評價工具為)癌癥康復評價簡表(CARES-SF)中文版，該量表用于測量患者健康相關的生命質量，內部一致性Cronbach′s α系數為0.66～0.93，重測信度為0.81”[12]。

2.3.2.2CONSORT 2010條目6a、CONSOT-PRO 擴展條目P6a 報告PRO完成方式的詳細信息(尤其如果是由代言人代表患者完成了調查表)以及數據收集方法(紙質版、電話、電子版等)的細節。在某些情況下(如患者認知功能受損)，PRO可能無法直接由患者報告，而由其代理人完成。研究者應對以上情況進行報告，以便讀者評估該報告方式是否對結果帶來任何潛在偏倚或影響。此外，同一研究中如存在不一致的數據收集方法，也可能會導致潛在偏倚。比如同一患者在電話或專業人士當面訪談的兩種情境下的報告內容可能不完全相同。因此詳細報告PRO數據的收集方式對研究偏倚的判斷顯得尤為重要。如“在出院后6個月的隨訪期間，所有參與者都要求在第1個月、第2個月、第4個月和第6個月末完成問卷，并通過微信將結果傳回”[13]。

2.3.3樣本量 CONSORT 2010條目7a、CONSOT-PRO補充說明：除非PRO是主要結局指標，否則不需要提及(如何通過PRO確定樣本量)。如“根據前期國外研究者的相關研究中社會支持量表得分……按兩樣本均數比較的樣本量估計公式計算本研究樣本量”[14]。

2.3.4統計學方法 CONSORT 2010條目12 a、CONSOT-PRO 擴展條目P12a：明確說明處理缺失數據的統計方法。缺失數據可影響統計效能，是造成偏倚的潛在原因。通常，PRO數據丟失的比例相對較高。PRO數據經常不是隨機丟失的，而是可能與研究關注的結果相關的，如研究對象健康狀況的改善或惡化。目前處理缺失數據的不同統計方法具有各自的優勢和局限性。因此，研究者應明確報告其處理PRO相關缺失數據的統計方法，并討論對研究結果的潛在影響。如 “本研究通過符合方案分析(Per protocol, PP)觀察到，第5～6天時,治療2組受試者的癌性疼痛減輕分數與對照組相比，差異有統計學意義(P<0.05)，這個結果與表5的意向性分析(Intention to treat,ITT)結果相似，提示失訪的數據對本研究的影響不大，也提示本研究的意向性治療分析結果較為穩定可靠”[15]。

2.4結果

2.4.1受試者流程 CONSORT 2010條目13a、CONSOT-PRO補充說明：基線和后續時間點的PRO結果數據隨機分配到各組的受試者例數，接受已分配治療的例數，以及納入主要結局分析的例數應透明。建議在使用CONSORT流程圖報告整個RCT不同階段(入組、干預分配、隨訪和數據分析)時單獨列出與PRO數據相關的研究對象數量。如“本研究受試者流程按照CONSOT-PRO進行報告…使用安慰劑組中有2人因不良反應(Adverse effect)、1人因眩暈癥狀加重退出研究；低劑量組中有1人因不良反應退出研究；高劑量組中有5人因不良反應退出研究”[16]。

2.4.2基線資料 CONSORT 2010條目15、CONSOT-PRO 補充說明：收集PRO基線數據。臨床醫生和政策制定者可以使用基準PRO數據來評估試驗結果的相關性和可推廣性。如“表1列出了所有221例隨機分組(安慰機組、低劑量組、高劑量組)的患者在基線調查時評的及生活質量總分？即患者自我報告的因眩暈或耳鳴導致的障礙和生活質量損害得分。”[16]。

2.4.3納入分析的例數 CONSORT 2010條目16、CONSOT-PRO 補充說明：有PRO相關結果時需要描述，如各組納入每一種分析的受試者數目(分母)，以及是否按最初的分組分析。如“本研究納入的120 例患者(干預者和對照組各60例)中共有113 例患者完成6個月全部調查資料的收集，其中干預組56例，對照組57例(該文章結果表格顯示未采用意向性分析)”[17]。

2.4.4結局和估計值 CONSORT2010條目17a、CONSOT-PRO 補充說明：對于多維PRO，應對每個維度和時間點的結果進行分析。多維PRO的選擇性報告偏倚可能性增加，建議在文章或附錄中完整報道而非選擇性報道主要PRO結局指標，以確定PRO證據可用于臨床實踐和證據綜合。如 “干預1個月、3個月和6 個月后，試驗組在生命質量的生理維度、心理維度、與醫務人員關系維度的得分及生命質量總分方面均優于對照組(P<0.05)，生命質量各維度得分和總分均隨干預時間推移而變化；除婚姻維度外，各維度均表現出干預方法與干預時間存在交互作用”[12]。

2.4.5輔助分析 CONSORT 2010條目18、CONSOT-PRO補充說明：在相關時，包括對PRO數據所做的其他分析的結果，如亞組分析和校正分析，指出哪些是預先設定的分析，哪些是新嘗試的分析。如“亞組分析可以觀察不同癌癥類型、不同年齡組別的癌癥疼痛減輕分數，從表中可見差異均無統計學意義，可見不同亞組對結局的影響不大”[15]。

2.5討論

2.5.1局限性和可推廣性 CONSORT 2010條目20、條目21、CONSOT-PRO 擴展條目P20/21：討論PRO相關的局限性及其對推廣性和臨床實踐的影響。除了RCT研究設計相關的推廣性和行為研究的問題外，PRO相關的因素(如患者的特征等之前條目的內容)可能會影響結果的可推廣性。例： “潛在的偏見來源是評估期間整個過程中丟失的HRQL表格的總數，吉西他濱組中的丟失數據更多……這一發現削弱了我們將這些長期影響推廣到未來患者的能力”[18]。

2.5.2解釋 CONSORT 2010條目22、CONSOT-PRO補充說明：PRO數據的解釋應結合生存率數據在內的臨床結局指標數據。應將PRO結果的臨床意義與其他重要的臨床結果(例如生存率)聯系起來進行解釋。PRO結果的討論可能最小的重要差異(Minimal important difference,MID)、與其他類似RCT的比較，或將PRO結果的臨床意義與其他試驗結果(例如毒性)聯系起來解釋。如“通過對生活質量中多個維度的分析發現,綜合營養治療對患者的總體健康狀況是有積極作用的，雖然在放療期間患者的總體健康狀況均有所下降，但干預組在放療第4周末和第8周末時的評分明顯是高于對照組，且有統計學差異。同樣的結果也在癥狀評分的疼痛、食欲喪失中也有相同表現”[19]。

3 小結

當前，基于患者真實體驗的PRO數據正與醫務人員評估的患者健康信息及客觀的實驗室指標、影像學結果等共同成為醫療決策大數據的重要組成部分[20]。隨著PRO相關研究的逐漸增加，如何正確地報告研究過程和結果受到普遍的關注。CONSOT-PRO旨在規范把患者報告結局作為結局指標的隨機對照試驗的報告。需注意的是，CONSOT-PRO擴展指南適用于評估PRO相關結果的報告質量，而非評價對PRO測量工具的質量。此外，經CONSOT-PRO評估顯示，研究的報告質量欠佳并不代表研究結果本身無效或研究者并未嚴謹地開展研究。然而報告質量的欠佳必然會影響對研究結果的解讀。

近年來，已有不同領域的國外研究者采用CONSOT-PRO評價把PRO作為結局指標的隨機對照試驗報告質量，結果均顯示不同文獻之間的報告質量存在較大差異，從而給PRO證據綜合帶來困難[21-23]。為更好地解讀CONSORT-PRO，本文納入了部分中文文獻內容作為示例。然而本文作者的初步檢索發現，極少中文文獻完全能按照CONSOT-PRO組織報告內容，尤其缺少“在摘要中列出作為主要或次要結果的PRO”“陳述PRO相關假設及相關維度”“在受試者流程中加入與PRO有關的研究對象流失數據”的報告內容。由此提示我國需要進一步推動相關研究者和研究機構關注并使用CONSOT-PRO，鼓勵學術刊物把CONSOT-PRO作為期刊報告規范， 從而提升PRO相關研究報告的透明度，促進對PRO結果進行解釋，理解研究數據的局限性和潛在的偏倚來源，以為證據綜合、結果轉化和健康政策提供依據。