以反復胸痛為臨床表現的家族性地中海熱1例

董翌瑋，葉曉華，楊康康，上官瑤瑤，黃繼謙，鄭雯潔

（溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 兒童風濕科，浙江 溫州 325027）

家族性地中海熱（familial mediterranean fever，FMF）屬于周期熱綜合征的一種，是最早被認識的自身炎癥性疾病之一，臨床以異常增高的炎性反應為特征，表現為反復發作的發熱伴關節炎、漿膜炎、淀粉樣變等癥狀。FMF在地中海沿岸人群中發病率高，而在亞洲及其他地區人群中報道較少，極易漏診誤診。兒童FMF的漿膜炎中，以反復腹痛更為常見，而以反復胸痛為首發癥狀的病例報道較少。現將1例以反復發熱、胸痛為主要表現的FMF，經秋水仙堿治療有效的病例報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患兒，女，15歲，因“反復胸痛、發熱3年余”于2019年2月入住溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院。3年前患兒無明顯誘因下出現左側胸痛，持續性，程度中等，非撕裂樣，呼吸時加重，屏氣時稍緩解，無放射痛，伴發熱，體溫波動于37.8～38.5 ℃，無畏寒、寒戰，無驚厥，至當地 醫院診斷為“敗血癥”，予頭孢曲松針抗感染治療，體溫24 h后降至正常，胸痛持續3 d后消失。此后胸痛反復出現，兩側均有發作，但每次發作時均為單側，持續2～6 d后消失，伴發熱，持續8～48 h后降至正常，無咽痛、腹痛，無嘔吐、腹瀉，無尿紅、眼紅，無關節疼痛，病初發作間隔約1～2個月，后間隔1～2周發作1次，發作期間查血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）30～50 mm/h，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）30～100 mg/dL。發熱間歇期精神好，飲食睡眠正常，曾于當地多家醫院住院治療，先后診斷為“敗血癥”“肋間神經痛”“神經官能癥”等，曾先后予青霉素針、阿奇霉素、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦針抗感染及對癥等治療，好轉出院后仍有反復發作，至上海仁濟醫院查PET-CT未見明顯異常。既往史：平素有反復濕疹發作，伴瘙癢，可自行緩解。個人史無特殊。家族史：否認類似家族史，兩系三代否認家族性及遺傳性疾病史。查體：體溫38.4 ℃，呼吸20次/min，心率 114次/min，血壓122/84 mmHg，身高165 cm，體質量56.5 kg，神志清，精神可，全身未見出血點，右上臂可見0.5 cm×0.5 cm大小皮疹，右臀部可見一處1.5 cm×2.0 cm大小暗紅色皮疹，已結痂，色暗紅，高出皮面，壓之褪色（見圖1）。全身淺表淋巴結未觸及，咽稍充血，雙側扁桃體I°腫大，未見膿性分泌物，口腔無潰瘍，呼吸平穩，表面無隆起，肋骨無觸痛，雙肺呼吸音清，對稱，未聞及干濕啰音，心律齊，心音中等，未及雜音，腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，卡疤（+）。神經系統檢查陰性。血常規：白細胞8.14×109/L，中性粒細胞比例60.4%，淋巴細胞比例31.9%，血紅蛋白129 g/L，血小板335×109/L；CRP 103 mg/L，血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid aprotein，SAA）93.4 mg/L，ESR 34 mm/h，鐵蛋白94 ng/mL，血IgA 102 mg/dL，IgG 1 200 mg/dL，IgM 87.9 mg/dL，IgE 3.47 IU/mL，血凝血功能、血肝腎心功能電解質、血脂、HLA-27、類風濕因子、T細胞亞群、C3、C4均未見異常。血EBV抗體、TORCH、抗溶血性鏈球菌素O、γ干擾素釋放試驗、血培養、自身抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體譜均未見異常，PPD陰性。甲胎蛋白、神經元特異性烯醇化物、癌胚抗原等腫瘤標志物均正常，骨髓細胞學檢查未見異常。胸部CT、腹部B超、心超、心電圖、眼前段及眼底檢查均無明顯異常。

圖1 皮損區圖

1.2 診療過程 根據患兒近3年來反復發作胸痛伴發熱，伴有炎性指標升高，有自行緩解趨勢，發作間歇期一般情況可，院外多次抗感染治療效果欠佳，入院后排除感染性疾病、彌漫性結締組織病、血液系統疾病和腫瘤等后，高度懷疑自身炎癥性疾病中的FMF，故入院后僅予物理降溫，未予任何口服或靜脈藥物治療，體溫12 h后降至正常，胸痛2 d后自行消退，CRP 5 d后自行降至正常，ESR降至26 mm/h。間隔2周后再次發熱、胸痛，CRP、ESR、SAA再次升高，抽取患兒及其父母外周血送基因檢測。高通量測序技術進行全外顯子基因測序，結果為MEFV基因雜合突變c.2282G＞A（p.R761H）（父源）。結合臨床表現符合Yalcinkaya診斷標準[1]，給予秋水仙堿每次0.5 mg，1天2次口服[0.018 mg/（kg·d）]，1周后復查CRP 0.73 mg/L，SAA 10 mg/L，ESR 10 mm/h， 鐵蛋白34 ng/mL，逐漸增加秋水仙堿劑量為早 1 mg，晚0.5 mg口服[0.018 mg/（kg·d）]，出現腹瀉不能耐受，重新予以每次0.5 mg，每天2次口服，胸痛發作4次，持續數分鐘自行緩解，發作間隔逐漸延長，治療3 個月后胸痛無再次發作，無發熱。現已隨訪12個月，炎癥指標一直穩定正常。

2 討論

FMF在非地中海地域中報道較少，且臨床表現常不典型。雖然我國已有成人和兒童相關病例報 道[2-3]，但臨床表現為反復發熱、腹痛、關節痛居多，以反復胸痛為首發表現的病例報道較少，因此提高對該病各種臨床表現的認識，對減少誤診誤治尤其重要。

目前FMF最普遍的臨床診斷標準是Tel Hashomer 標準[4]。主要標準：①反復發熱伴漿膜炎；②排除其他疾病的繼發性淀粉樣變；③秋水仙堿治療有效。次要標準：①單純反復發熱；②丹毒樣紅斑；③一級親屬患FMF的家族史。符合上述2項主要標準，或1項主要標準加2項次要標準即可確診。YALCINKAYA等[1]在2009年提出并驗證了適用于兒童的診斷標準，共有5項標準，滿足其中的2條即可診斷。這5項標準是：①發熱，腋下溫度大于38 ℃，持續6～72 h，發作3次及以上；②腹痛，持續6～72 h，發作3次及以上；③胸痛，持續6～72 h，發作3次及以上；④關節炎癥，持續6～72 h，發作3次以上；⑤FMF家族史。結合本例患兒，臨床上更符合兒童Yalcinkaya標準，故在臨床中對高度懷疑FMF者可給予為期6個月的秋水仙堿治療，如癥狀明顯改善或不再發作則可幫助確定FMF診斷[3]。該患兒胸痛具有自限性，發作時多次胸片、肺部CT未提示陽性結果，故一度誤診為神經官能癥，提示對不明原因的反復胸痛患兒，發作時若同時伴有炎性指標的升高，需考慮到自身炎癥性疾病的可能。

歐洲風濕病聯盟（EULAR）FMF管理指南建議，確診FMF后需盡早使用秋水仙堿治療。在FMF中，秋水仙堿通過降低中性粒細胞內IL-1β而起作用。秋水仙堿可降低中性粒細胞的可變形性和彈性，能特異性抑制Pyrin炎癥小體，阻斷Pyrin招募下游接頭蛋白發揮抑制性作用[5]。秋水仙堿的長期服用不僅能預防癥狀復發、減低發作頻率，還能減緩繼發淀粉樣變的進程。目前對于如何判斷秋水仙堿治療的療效，尚無一致的定量評價標準。有學者提出以FMF的臨床癥狀發作頻率、非特異性炎性指標（ESR或CRP）的緩解程度為評價標準[6-7]，達到20%、50%或70%的緩解則稱為FMF20、FMF50或FMF70有效，屬于部分有效；發熱和漿膜炎等臨床癥狀不再發作，且ESR和CRP完全降至正常為完全有效。本例患兒癥狀較輕，秋水仙堿劑量達到0.027 mg/（kg·d）時可達到完全有效，但因藥物不良反應腹瀉不能耐受，調整劑量為0.018 mg/（kg·d），目前仍有FMF70以上有效。

綜上所述，當遇到病因不明的反復發熱或反復胸痛的患兒，尤其發作時伴有炎性指標升高，進行全面評估時應考慮到FMF等自身炎癥性疾病的可能性，減少漏診誤診率。同時需注意部分患兒的基因診斷結果可為陰性或單雜合突變，導致臨床表現不典型，高度懷疑病例可予秋水仙堿治療幫助確定診斷。