健側(cè)乳腺M(fèi)RI背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化與新輔助化療后腫瘤反應(yīng)的相關(guān)性

梁心紅，李玉林，林異文，楊日輝，張?jiān)ＶZ

(梅州市人民醫(yī)院放射科，廣東 梅州 514031)

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)可降低乳腺癌臨床病理分期，改善患者預(yù)后。乳腺背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化(background parenchymal enhancement, BPE)指MRI所示正常乳腺纖維腺體強(qiáng)化。PREIBSCH等[1]發(fā)現(xiàn)BPE受內(nèi)源性或外源性激素及乳腺血供分布影響。SCHRADING等[2]認(rèn)為增強(qiáng)MRI評(píng)估腫瘤反應(yīng)和殘余腫瘤的準(zhǔn)確性明顯高于乳腺X線攝影或超聲。KIM等[3]發(fā)現(xiàn)接受輔助治療后乳腺癌患者短期MRI隨訪可見(jiàn)BPE降低。DONG等[4-5]指出，NAC后BPE顯著降低者更易達(dá)到病理完全緩解(pathology complete response, pCR)，無(wú)復(fù)發(fā)生存率較高。DONG等[4,6]認(rèn)為NAC過(guò)程中化療藥物同時(shí)作用于腫瘤及正常乳腺組織，在殺傷腫瘤細(xì)胞同時(shí)也損傷正常血管，可使乳腺組織血流灌注降低而引起B(yǎng)PE改變。本研究探討乳腺癌NAC后早期健側(cè)乳腺BPE與腫瘤反應(yīng)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年7月—2019年7月梅州市人民醫(yī)院129例乳腺癌患者，男1例，女128例，年齡28～68歲，平均(49.6±9.8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：首診乳腺癌患者接受NAC，并分別于NAC前后接受MR檢查；NAC后首次復(fù)查MRI資料完整，于NAC后3周內(nèi)手術(shù)切除病灶并獲得手術(shù)病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺少基線或復(fù)查MRI資料不全；②圖像質(zhì)量欠佳；③既往接受過(guò)治療的乳腺癌患者。為避免延誤治療，MR檢查均未考慮月經(jīng)周期情況。根據(jù)是否達(dá)pCR將患者分為pCR組和非pCR組；根據(jù)是否絕經(jīng)分為絕經(jīng)前組(70例)和絕經(jīng)后組(59例)，1例男性歸入絕經(jīng)后組。

1.2 儀器與方法 采用Siemens 3.0T MR儀，16通道雙側(cè)乳腺相控線圈。囑患者俯臥，使雙側(cè)乳腺自然下垂至線圈內(nèi)，TR 6.4 ms，TE 3.3 ms，F(xiàn)OV 288 mm×384 mm，矩陣288×384，層厚2.0 mm,層間距0.4 mm，共掃描34期，于1、2期蒙片掃描完畢后注射Gd-DTPA 0.1 mmol/kg體質(zhì)量，流率3.0 ml/s。

記錄患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)，NAC前后病灶最大徑、BPE、乳腺密度、組織病理學(xué)類型，雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)及人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)表達(dá)情況，分子亞型，有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及化療方案。根據(jù)腺體密度將乳腺分為脂肪型、少量型、多量型及致密型，依次賦值為1～4分。NAC方案(T:紫杉類；C：環(huán)磷酰胺；F：5-氟尿嘧啶；E：表柔比星)包括TC方案2例、FEC-T方案1例、TEC方案100例、EC-T方案16例，其他10例化療方案不明。NAC期間均未給予內(nèi)分泌及其他治療。

1.3 圖像分析 參考文獻(xiàn)[7]方法，根據(jù)強(qiáng)化腺體占總腺體含量的百分比將BPE分為極少(<25%)、少量(25%～50%)、中等(51%～75%)及顯著(>75%)，分別賦值1～4分。由1名主治醫(yī)師及1名副主任醫(yī)師獨(dú)立評(píng)價(jià)BPE，結(jié)果不一致時(shí)由1名主任醫(yī)師確定。采用T1W脂肪抑制圖像或減影圖像，于注射對(duì)比劑后約90 s評(píng)估BPE[8]。

1.4 病理評(píng)價(jià) 依照Miller&Payne評(píng)價(jià)分級(jí)將NAC后的反應(yīng)分為5級(jí)(G1～5)，G5為pCR，即腫瘤部位惡性細(xì)胞完全消失或僅有纖維化組織，可伴導(dǎo)管內(nèi)原位癌存在。將G1～4定義為非pCR。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)與χ2檢驗(yàn)比較pCR組與非pCR組各項(xiàng)指標(biāo)的差異。采用Kappa檢驗(yàn)分析2名醫(yī)師判斷BPE的一致性，Kappa≤0.4為一致性一般，0.40.8幾乎完全一致性。以Spearman秩相關(guān)分析基線BPE與腺體密度的相關(guān)性。采用Wilcoxon檢驗(yàn)比較NAC前后BPE變化，以采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較絕經(jīng)前、后組及pCR組與非pCR組間BPE差異；以二元Logistic回歸模型分析影響因素并計(jì)算OR和95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

病理結(jié)果顯示，129例乳腺癌中，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌124例(其中1例為隱匿性癌，穿刺腋窩腫大淋巴結(jié)證實(shí)為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌)，浸潤(rùn)性小葉癌3例，髓樣癌、黏液癌各1例。121例NAC后首次檢查為2個(gè)周期結(jié)束后，8例為3個(gè)周期結(jié)束后；其中31例達(dá)pCR(31/129，24.03%)，見(jiàn)圖1，98例非pCR。

圖1 患者女，45歲，右乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，NAC后手術(shù)病理證實(shí)pCR A.NAC前最大密度投影圖像示右乳內(nèi)上象限6.0 cm腫塊，右側(cè)腋窩見(jiàn)3枚腫大淋巴結(jié)，健側(cè)乳腺BPE顯著； B.2個(gè)周期NAC后MIP示腫塊明顯縮小，右側(cè)腋窩腫大淋巴結(jié)消失，健側(cè)乳腺BPE降至極少

2.1 臨床特征 pCR組與非pCR組間ER/PR是否陽(yáng)性、分子分型、臨床T分期和N分期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而年齡、病灶基線最大徑、絕經(jīng)與否、乳腺腺體密度、HER-2是否陽(yáng)性、基線MR檢查是否發(fā)現(xiàn)腋窩腫大淋巴結(jié)及化療方案差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。74.42%(96/129)患者NAC后BPE減低，治療前后總體BPE差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=9.48，P<0.01)。

2.2 pCR組與非pCR組BPE比較 2組基線BPE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.02，P=0.99)，NAC后BPE差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.46，P=0.01)。pCR組83.87%(26/31，Z=4.57)、非pCR組71.43%(70/98)患者NAC后BPE下降(Z=7.78)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，且NAC后未發(fā)現(xiàn)BPE升高者；pCR組NAC后BPE下降程度大于非pCR組(Z=2.65，P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.3 絕經(jīng)前組與絕經(jīng)后組BPE比較 絕經(jīng)前組基線BPE及NAC后BPE均高于絕經(jīng)后組(Z=8.44、4.91，P均<0.01)。絕經(jīng)前組90.00%(63/70，Z=7.19，P<0.01)、絕經(jīng)后組55.93%(33/59)患者NAC后BPE下降(Z=5.43，P<0.01)。絕經(jīng)前組NAC后BPE下降較絕經(jīng)后組更為顯著(Z=4.71，P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.4 影響療效的因素 NAC后低BPE、ER/PR陰性有利于pCR(P均<0.01)；基線BPE與療效無(wú)關(guān)，見(jiàn)表3。

2.5 一致性分析 2名醫(yī)師判斷基線BPE及NAC后BPE的一致性高(Kappa=0.75、0.71)。

2.6 腺體密度與BPE的相關(guān)性 腺體密度與BPE無(wú)明顯相關(guān)(rs=-0.02，P>0.05)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)74.42%(96/129)乳腺癌患者NAC后BPE下降，pCR或非pCR與基線BPE無(wú)關(guān)，治療后未見(jiàn)BPE增加者，pCR組BPE下降更為顯著，與DONG等[4-5]研究結(jié)果相符，提示BPE降低可能是pCR的預(yù)測(cè)因子之一，而基線BPE水平不能用于預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)。

PREIBSCH等[1,9-10]發(fā)現(xiàn)同時(shí)也損傷正常血管，血流灌注降低，使BPE降低，并以此解釋NAC后BPE下降與pCR的關(guān)系。本研究結(jié)果表明，NAC后健側(cè)乳腺BPE降低可作為判斷NAC有效性的指標(biāo)，與YOU等[11-12]的結(jié)果相同。YOU等[11]認(rèn)為BPE水平與瘤體大小變化趨勢(shì)相似，以BPE變化預(yù)測(cè)早期腫瘤反應(yīng)效果較好，而根據(jù)瘤體變化預(yù)測(cè)后期腫瘤反應(yīng)較好，聯(lián)合應(yīng)用兩者可較好地預(yù)測(cè)化療效果。

表1 pCR組與非pCR組乳癌患者基線特征比較

表2 乳癌患者NAC后BPE變化(例)

表3 乳癌患者基線BPE、NAC后BPE及ER/PR預(yù)測(cè)療效的Logistic回歸分析結(jié)果

DONTCHOS等[13-15]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前乳腺癌患者基線BPE及治療后BPE均高于絕經(jīng)后患者,原因在于絕經(jīng)前內(nèi)源性雌、孕激素水平尚未明顯下降，雌激素的組胺樣作用可誘導(dǎo)血管舒張，使血管通透性增加；還可促進(jìn)新陳代謝，增加血流灌注。DONG等[4]也發(fā)現(xiàn)口服避孕藥可使絕經(jīng)前婦女BPE降低，激素替代療法可致絕經(jīng)后婦女BPE升高。絕經(jīng)前乳腺癌患者NAC后BPE顯著降低可能是兩個(gè)因素共同作用的結(jié)果，一是NAC誘導(dǎo)卵巢抑制引起激素水平降低，二是絕經(jīng)前婦女BPE基線水平高，乳腺微血管密度較高，更有利于藥物進(jìn)入乳腺組織，BPE降低幅度更顯著[9]。

本研究中Logistic回歸模型分析顯示NAC后低BPE及ER/PR陰性有利于治療后達(dá)到pCR，是療效達(dá)到pCR的獨(dú)立因素，而基線BPE與療效無(wú)關(guān)。VREEMANN等[16]發(fā)現(xiàn)單側(cè)乳腺癌患者健側(cè)乳腺BPE較低可能與腫瘤分級(jí)較高和孕酮受體陰性有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)腺體密度與BPE無(wú)明顯相關(guān)，與DILORENZO等[17]的研究結(jié)果相同。

本研究的不足之處：①僅定性分析BPE，雖然2名醫(yī)師判斷BPE的一致性良好，仍難以避免主觀因素的影響，未來(lái)期望通過(guò)定量分析加以驗(yàn)證；②為避免延誤治療，行MR檢查時(shí)均未考慮月經(jīng)周期，未排除月經(jīng)周期的影響；③臨床根據(jù)病情對(duì)部分患者NAC方案有所調(diào)整，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

本研究129例乳腺癌患者，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)NAC后健側(cè)乳腺BPE增高者；繼續(xù)追蹤復(fù)查BPE或可評(píng)價(jià)組織微環(huán)境變化，驗(yàn)證BPE增高對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是否有提示作用，以及BPE可否作為惡性轉(zhuǎn)化的影像學(xué)標(biāo)識(shí)物。

總之，乳腺癌患者NAC后健側(cè)乳腺BPE降低可能是pCR的預(yù)測(cè)因子，而基線BPE與NAC療效無(wú)關(guān)。BPE顯著降低與腫瘤反應(yīng)良好相關(guān)，根據(jù)NAC后BPE水平可預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)NAC的反應(yīng)，促進(jìn)個(gè)性化治療并改善患者預(yù)后。此外，ER/PR陰性乳腺癌患者更易實(shí)現(xiàn)pCR。