湖北省藥品生產(chǎn)企業(yè)色譜系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性分析

王松，劉彥安，金菁，董輝，何本霞，黃偲

湖北省藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評(píng)核查中心，湖北武漢 430071

近年，美國(guó)FDA 和歐盟等藥品監(jiān)管部門(mén)在藥品認(rèn)證檢查中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)造假的事件越來(lái)越多，數(shù)據(jù)可靠性已經(jīng)成為全球衛(wèi)生機(jī)構(gòu)與藥品行業(yè)所關(guān)注的重點(diǎn)[1]。英國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)（MHRA）首先提出數(shù)據(jù)可靠性應(yīng)遵循ALCOA+CCEA 原則，這不僅是GMP 對(duì)記錄完整性的要求，也是所有符合性審核對(duì)記錄完整性的基本要求[2-3]。 我國(guó)《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求》中也有針對(duì)電子數(shù)據(jù)、記錄的條款規(guī)定[4]。 2015 年后，國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)進(jìn)一步加大了對(duì)數(shù)據(jù)可靠性核查力度，并發(fā)布了《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》等多項(xiàng)數(shù)據(jù)可靠性指導(dǎo)性文件[5]。 從近年來(lái)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查和GMP 認(rèn)證檢查缺陷情況看來(lái)，藥品生產(chǎn)企業(yè)在數(shù)據(jù)可靠性方面還存在諸多問(wèn)題[6]。 為掌握湖北省藥品生產(chǎn)企業(yè)色譜系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性管理現(xiàn)狀， 評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步加強(qiáng)企業(yè)管理意識(shí)，湖北省食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評(píng)核查中心于2018 年8 月—2019 年6 月開(kāi)展了湖北省藥品生產(chǎn)企業(yè)色譜系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性的調(diào)研工作，調(diào)研情況報(bào)道如下。

1 調(diào)研基本情況

該次調(diào)研是針對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的QC 實(shí)驗(yàn)室色譜工作站系統(tǒng)，采用問(wèn)卷調(diào)查的形式，向湖北省249 家藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)放了調(diào)查問(wèn)卷，收回149 份，涵蓋省內(nèi)16個(gè)地市州，藥品生產(chǎn)范圍包括：原料藥、制劑和中藥飲片。從各地市州藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)該向調(diào)查的參與度來(lái)看，絕大多數(shù)地市企業(yè)參與度較高，僅有黃石、襄陽(yáng)和荊門(mén)調(diào)查問(wèn)卷回收率低于40%（見(jiàn)表1）。

表1 湖北省各地市州藥品生產(chǎn)企業(yè)參與調(diào)查情況

2 儀器配置

2.1 儀器品牌

儀器品牌包括：沃特世（Waters）、安捷倫（Agilent）、賽默飛世爾/戴安（Dionex）、島津（Shimadzu）及其他品牌，各品牌儀器使用情況見(jiàn)圖1。

圖1 湖北省藥品生產(chǎn)企業(yè)QC 實(shí)驗(yàn)室色譜儀器品牌統(tǒng)計(jì)

從圖中可以看出，該省藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇色譜分析儀器品牌比較分散，市場(chǎng)主流品牌均有采購(gòu)。 目前主流品牌的色譜分析儀器基本能保證數(shù)據(jù)可靠性的要求，但還是有部分企業(yè)出于成本考慮選擇合規(guī)性較低的儀器，導(dǎo)致與目前的數(shù)據(jù)可靠性要求還存在一定差距。

2.2 Windows 操作系統(tǒng)

調(diào)研分析，藥品生產(chǎn)企業(yè)使用Win7 操作系統(tǒng)占70%，使用Win XP 操作系統(tǒng)占10%， 使用Win8、Windows 10等新系統(tǒng)占20%，見(jiàn)圖2。

圖2 PC 操作系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)

企業(yè)反映，在實(shí)際使用中色譜工作站軟件對(duì)Win7 操作系統(tǒng)兼容性較好，因此普遍將色譜工作站運(yùn)行在該操作系統(tǒng)上。分析原因可能由于廠家的軟件還未能完全匹配新系統(tǒng)所造成的兼容性問(wèn)題。 但從安全性角度出發(fā)，高版本的Windows 操作系統(tǒng)更穩(wěn)定安全，因此建議色譜儀器廠家針對(duì)色譜工作站軟件進(jìn)行優(yōu)化適配高版本操作系統(tǒng)。

2.3 色譜工作站軟件

調(diào)研分析，藥品生產(chǎn)企業(yè)使用單機(jī)版色譜工作站為88.4%，使用網(wǎng)絡(luò)版色譜工作站為11.6%。其中，有18 家藥品生產(chǎn)企業(yè)使用國(guó)產(chǎn)單機(jī)版色譜工作站軟件占8.1%，如N2000 等軟件，見(jiàn)圖3。 企業(yè)使用網(wǎng)絡(luò)版工作站安全性高于單機(jī)版，普及率有待提高，考慮成本問(wèn)題，生產(chǎn)規(guī)模較小的企業(yè)建設(shè)網(wǎng)絡(luò)版資金投入大，不是很實(shí)際。

圖3 色譜工作站網(wǎng)絡(luò)版與單機(jī)版統(tǒng)計(jì)

調(diào)研中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題：①安捷倫（Agilent）和島津（Shimadzu） 舊版本色譜工作站和國(guó)產(chǎn)色譜工作站軟件采用非數(shù)據(jù)庫(kù)管理形式，不能滿足數(shù)據(jù)可靠性的合規(guī)性要求。②網(wǎng)絡(luò)版色譜工作站時(shí)間由服務(wù)器時(shí)間作為時(shí)間戳，而單機(jī)版的時(shí)間與計(jì)算機(jī)時(shí)間保持一致，若電腦時(shí)間被修改，則整個(gè)色譜分析試驗(yàn)將存在數(shù)據(jù)可靠性風(fēng)險(xiǎn)。

3 賬戶管理與權(quán)限控制

3.1 賬戶管理

依據(jù)ALCOA+CCEA 原則，QC 實(shí)驗(yàn)室人員應(yīng)進(jìn)行賬戶管理，操作人員在登入計(jì)算機(jī)及色譜工作站時(shí)均應(yīng)分配賬戶和密碼。企業(yè)的數(shù)據(jù)可靠性文件應(yīng)規(guī)定賬戶名規(guī)則、密碼設(shè)置規(guī)則和更換周期。 調(diào)研中，企業(yè)QC 實(shí)驗(yàn)室電腦均設(shè)置密碼保護(hù)，操作人員為獨(dú)立賬戶管理。 在密碼更換周期規(guī)定方面，每3 個(gè)月更換密碼的占68%，其他更換周期有1 個(gè)月、2 個(gè)月和1 年等，此外仍有32 家企業(yè)未規(guī)定時(shí)間，見(jiàn)圖4。

圖4 色譜工作站密碼設(shè)置周期統(tǒng)計(jì)

調(diào)研中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題：①I(mǎi)T 賬戶為非本人使用，管理員賬戶不受控；②企業(yè)的程序文件未對(duì)賬戶名和密碼設(shè)定規(guī)則進(jìn)行要求；③對(duì)賬戶的密碼更換周期無(wú)規(guī)定；④未對(duì)停用賬戶進(jìn)行管理。

3.2 權(quán)限控制

根據(jù)數(shù)據(jù)可靠性要求，登入操作系統(tǒng)和使用色譜工作站的人員應(yīng)按照需求分配不同的權(quán)限并分級(jí)管理。①計(jì)算機(jī)操作系統(tǒng)權(quán)限一般分為標(biāo)準(zhǔn)用戶和管理員用戶；②色譜工作站權(quán)限分為一般用戶、高級(jí)用戶和管理員用戶。

調(diào)研中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題：（1）計(jì)算機(jī)操作系統(tǒng)方面，目前90%企業(yè)對(duì)實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)進(jìn)行了權(quán)限控制，但操作系統(tǒng)的系統(tǒng)策略設(shè)置不夠完善，針對(duì)時(shí)間進(jìn)行鎖定設(shè)置較多，但企業(yè)較少設(shè)置文件/文件夾進(jìn)行防刪除、時(shí)區(qū)鎖定、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的磁盤(pán)鎖定、U 盤(pán)使用鎖定等功能。分析原因：①企業(yè)人員對(duì)數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)要求認(rèn)識(shí)不夠，IT 人員未對(duì)Windows 操作系統(tǒng)進(jìn)行全面的安全性設(shè)置。②磁盤(pán)鎖定后導(dǎo)致色譜工作站軟件運(yùn)行過(guò)程中崩潰，造成數(shù)據(jù)丟失，影響軟件的正常運(yùn)行。 （2）色譜工作站方面，有80%的企業(yè)將賬戶分為三級(jí)，其他分級(jí)有二級(jí)、四級(jí)、五級(jí)等，此外有10%的企業(yè)尚未對(duì)賬戶進(jìn)行分級(jí)，見(jiàn)圖5。

圖5 色譜工作站權(quán)限分級(jí)統(tǒng)計(jì)

調(diào)研中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題：①Q(mào)C 負(fù)責(zé)人擁有管理員權(quán)限；②分析人員權(quán)限過(guò)大；③手動(dòng)積分無(wú)相關(guān)記錄；④數(shù)據(jù)可靠性程序文件未規(guī)定權(quán)限管理。

4 審計(jì)追蹤（Audit Trail）

審計(jì)追蹤功能是色譜工作站滿足數(shù)據(jù)可靠性要求的重要組成部分，也是現(xiàn)場(chǎng)核查中關(guān)注度較高的內(nèi)容[7]。QC 實(shí)驗(yàn)室色譜分析儀器中審計(jì)追蹤功能必須開(kāi)啟全面審計(jì)追蹤功能，色譜工作站應(yīng)在系統(tǒng)審計(jì)追蹤和項(xiàng)目審計(jì)追蹤兩個(gè)方面滿足數(shù)據(jù)可靠性的合規(guī)性要求。①系統(tǒng)審計(jì)追蹤部分，企業(yè)應(yīng)在首次使用色譜工作站軟件時(shí)按照數(shù)據(jù)可靠性要求對(duì)系統(tǒng)策略、用戶管理、用戶權(quán)限和系統(tǒng)審計(jì)追蹤功能進(jìn)行合規(guī)性設(shè)置。②項(xiàng)目審計(jì)追蹤部分，企業(yè)主要對(duì)儀器審計(jì)追蹤、命名規(guī)則、項(xiàng)目建立、分析方法建立、進(jìn)樣序列設(shè)置、數(shù)據(jù)采集、結(jié)果處理、報(bào)告模板功能進(jìn)行合規(guī)性設(shè)置。

4.1 審計(jì)追蹤功能開(kāi)啟情況

調(diào)研中，企業(yè)色譜工作站具備審計(jì)追蹤功能為89.9%，其中全面開(kāi)啟審計(jì)追蹤功能為84.3%； 未全面開(kāi)啟審計(jì)追蹤功能為15.7%；色譜工作站無(wú)審計(jì)追蹤功能為10.1%，見(jiàn)圖6。

調(diào)研中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題：①色譜工作站中無(wú)審計(jì)追蹤功能；②色譜工作站有審計(jì)追蹤功能，但未開(kāi)啟；③審計(jì)追蹤功能未全部開(kāi)啟，不能實(shí)現(xiàn)對(duì)修改檢測(cè)方法、修改檢測(cè)數(shù)據(jù)積分參數(shù)、檢測(cè)數(shù)據(jù)手動(dòng)積分等基本事件的記錄。

4.2 命名規(guī)則管理

企業(yè)應(yīng)在色譜分析操作規(guī)程中確定檢測(cè)項(xiàng)目名稱、樣品名稱、方法名稱、進(jìn)樣序列名稱等命名規(guī)則，避免分析人員在試驗(yàn)中出現(xiàn)命名混亂或造成混淆。

調(diào)研中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題：部分企業(yè)未制定命名規(guī)則的程序文件，分析人員在試驗(yàn)中對(duì)項(xiàng)目名稱、樣品名稱、方法名稱、進(jìn)樣序列名稱的命名隨意性較大，命名規(guī)則不統(tǒng)一。

圖6 色譜工作站審計(jì)追蹤功能統(tǒng)計(jì)

4.3 項(xiàng)目建立

根據(jù)數(shù)據(jù)可靠性要求，色譜檢測(cè)分析項(xiàng)目應(yīng)由該權(quán)限的人員進(jìn)行建立，保證色譜數(shù)據(jù)的可追溯性。

調(diào)研中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題：企業(yè)程序文件中未規(guī)定建立試驗(yàn)項(xiàng)目的人員要求，可能存在反復(fù)建立同一個(gè)測(cè)試項(xiàng)目或在不同分析儀器上建立同一個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目的情況。

4.4 分析方法建立

QC 實(shí)驗(yàn)室建立的分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證或確認(rèn)，同一個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)使用相同的分析方法文件。

調(diào)研中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題：方法審計(jì)追蹤顯示同一個(gè)待檢測(cè)樣品的色譜分析方法有多個(gè)版本文件，分析人員未說(shuō)明修改該分析方法的原因并記錄。

4.5 進(jìn)樣序列設(shè)置

企業(yè)應(yīng)規(guī)定樣品分析的進(jìn)樣序列規(guī)則并形成程序文件，保證色譜分析數(shù)據(jù)的合規(guī)性要求。

調(diào)研中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題：①未制定進(jìn)樣序列的程序文件；②分析人員手動(dòng)暫停進(jìn)樣序列未說(shuō)明原因并記錄③在色譜工作站中發(fā)現(xiàn)進(jìn)樣序列存在試針、挑針、補(bǔ)針，進(jìn)行順序混亂，未按規(guī)定進(jìn)行系統(tǒng)性試驗(yàn)等情況。

4.6 結(jié)果處理

色譜數(shù)據(jù)結(jié)果應(yīng)由色譜工作站軟件自動(dòng)完成，應(yīng)保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、準(zhǔn)確、可信。數(shù)據(jù)結(jié)果處理的關(guān)鍵是色譜峰的積分操作，主要分為自動(dòng)積分和手動(dòng)積分。 按照數(shù)據(jù)可靠性的要求，同一個(gè)進(jìn)行序列一般進(jìn)行色譜數(shù)據(jù)處理時(shí)采用同一積分方法積分；對(duì)于難以進(jìn)行自動(dòng)積分的色譜峰可以申請(qǐng)手動(dòng)積分并做好記錄，但同一個(gè)進(jìn)樣序列的積分方法應(yīng)保持一致性。

調(diào)研中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題：①未制定色譜峰手動(dòng)積分的程序文件。 ②色譜峰手動(dòng)積分未上報(bào)無(wú)記錄。 ③同一個(gè)進(jìn)樣序列中顯示有多個(gè)積分方法。④為了能符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求，對(duì)結(jié)果不好的分析數(shù)據(jù)進(jìn)行手動(dòng)積分。

4.7 報(bào)告模板

色譜分析報(bào)告是檢驗(yàn)報(bào)告原始記錄的重要組成部分，色譜圖應(yīng)能體現(xiàn)試驗(yàn)的相關(guān)信息如：采集時(shí)間、進(jìn)樣量、進(jìn)樣序號(hào)、檢測(cè)波長(zhǎng)、存儲(chǔ)路徑等信息，分析結(jié)果應(yīng)符合數(shù)據(jù)可靠性的要求。

調(diào)研中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題： ①報(bào)告模板引用不當(dāng)，電子版與紙質(zhì)打印版色譜圖不一致或出現(xiàn)多個(gè)報(bào)告模板；②色譜圖中缺少進(jìn)樣量、檢測(cè)波長(zhǎng)等信息；③打印的色譜圖上有手動(dòng)積分標(biāo)記，但未見(jiàn)上報(bào)記錄；④進(jìn)樣序列中的樣品分析數(shù)量與打印圖譜數(shù)量不一致；⑤色譜工作站中打印出的色譜圖，存在多批樣品液相色譜圖高度一致，涉嫌一圖多用。

5 數(shù)據(jù)存儲(chǔ)與還原

目前，色譜數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)主要由色譜工作站為單機(jī)版還是網(wǎng)絡(luò)版決定，單機(jī)版數(shù)據(jù)一般為本地存儲(chǔ)，網(wǎng)絡(luò)版數(shù)據(jù)為服務(wù)器存儲(chǔ)。色譜數(shù)據(jù)的備份一般有多種形式，有U 盤(pán)、移動(dòng)硬盤(pán)、服務(wù)器（網(wǎng)絡(luò)版做法）、光盤(pán)、異地服務(wù)器備份等。色譜數(shù)據(jù)還原一般通過(guò)備份的數(shù)據(jù)通過(guò)色譜工作站導(dǎo)入即可還原。調(diào)研中有93%企業(yè)的色譜數(shù)據(jù)保存在電腦系統(tǒng)盤(pán)中，數(shù)據(jù)安全風(fēng)險(xiǎn)較大。 數(shù)據(jù)備份應(yīng)考慮備份方法、備份介質(zhì)和備份周期。 數(shù)據(jù)備份介質(zhì)主要有網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器、光盤(pán)、硬盤(pán)和U 盤(pán)等，目前采用硬盤(pán)備份的企業(yè)占90%，其他備份介質(zhì)也均有使用。在數(shù)據(jù)備份周期方面，選擇每3 個(gè)月備份數(shù)據(jù)的企業(yè)占75%，其他備份周期有每1 周、每2 周、每1 個(gè)月、每6 個(gè)月或每年，目前仍有5%企業(yè)未進(jìn)行數(shù)據(jù)備份。

調(diào)研中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題：①企業(yè)不重視色譜數(shù)據(jù)備份的管理工作，未制定色譜數(shù)據(jù)存儲(chǔ)備份及還原的相關(guān)程序文件；②數(shù)據(jù)歸檔資料較混亂難以找到備份的色譜數(shù)據(jù)；③未對(duì)備份的色譜數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)和還原的驗(yàn)證工作；④備份色譜數(shù)據(jù)未進(jìn)行記錄。

6 討論

數(shù)據(jù)可靠性應(yīng)遵循ALCOA+CCEA 原則，即數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)具有可歸屬性（Attributable）、清晰可辨性（Legible）、即時(shí)性（Contemporaneously）被記錄、原始性（Original）、準(zhǔn)確性（Accurate）、完整（Complete）、一致（Consistent）、持久（Enduring）、易得（Available）的要求。它貫穿于使用色譜數(shù)據(jù)系統(tǒng)（CDS）所得數(shù)據(jù)的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括錄入、采集、生成、處理、計(jì)算、顯示、存儲(chǔ)、備份、復(fù)制、轉(zhuǎn)移、修改、輸出、打印、引用、檢索、追溯、失效、恢復(fù)、刪除等使用過(guò)程，是保證藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、可靠、合規(guī)的基礎(chǔ)。

該文調(diào)研分析了湖北省藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)色譜數(shù)據(jù)可靠性實(shí)際管理情況，認(rèn)為目前企業(yè)在數(shù)據(jù)可靠性方面存在一定風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加快建立并完善自身的數(shù)據(jù)可靠性體系[8-11]。 對(duì)企業(yè)提出如下建議：①企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)制度建設(shè)，結(jié)合企業(yè)實(shí)際制定可操作性較強(qiáng)的數(shù)據(jù)可靠性程序文件，相關(guān)文件應(yīng)包括：計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理程序文件、計(jì)算機(jī)安全管理規(guī)程文件、CDS 色譜工作站數(shù)據(jù)完整性管理規(guī)程文件、電子數(shù)據(jù)備份管理規(guī)程文件、用戶管理規(guī)程文件、命名規(guī)則管理規(guī)程文件、電子表格管理規(guī)程文件、色譜積分管理規(guī)程文件、異常檢驗(yàn)數(shù)據(jù)管理規(guī)程等。 通過(guò)執(zhí)行上述相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，將數(shù)據(jù)可靠性概念融入日常生產(chǎn)活動(dòng)中，避免主觀因素造成的數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題，同時(shí)降低檢驗(yàn)分析人員操作失誤導(dǎo)致的偏差；②進(jìn)一步加強(qiáng)人員培訓(xùn)，組織人員學(xué)習(xí)國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)法規(guī)及指導(dǎo)原則，準(zhǔn)確把握數(shù)據(jù)可靠性的要求，不斷提高檢驗(yàn)人員的能力。 檢驗(yàn)分析人員還應(yīng)增強(qiáng)誠(chéng)信意識(shí)，規(guī)范實(shí)驗(yàn)操作并及時(shí)記錄試驗(yàn)數(shù)據(jù)，逐漸培養(yǎng)數(shù)據(jù)合規(guī)性的良好習(xí)慣；③色譜工作站和儀器應(yīng)能滿足數(shù)據(jù)可靠性要求，對(duì)不能滿足合規(guī)性要求的分析儀器進(jìn)行淘汰升級(jí)，對(duì)于不帶審計(jì)追蹤功能或?qū)徲?jì)追蹤功能不全的色譜工作站進(jìn)行軟件更新，符合法規(guī)合規(guī)性要求；④企業(yè)應(yīng)對(duì)QC 實(shí)驗(yàn)室色譜分析檢測(cè)項(xiàng)目開(kāi)展數(shù)據(jù)可靠性自查，評(píng)估數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)合規(guī)性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)日常檢驗(yàn)中不規(guī)范的行為，進(jìn)行OOS 調(diào)查并整改。 企業(yè)通過(guò)在實(shí)驗(yàn)室引入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)制，確定審查項(xiàng)目及重點(diǎn)內(nèi)容，逐一進(jìn)行核實(shí)后確保控制存在的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，CDS 色譜數(shù)據(jù)可靠性貫穿于藥品檢驗(yàn)的整個(gè)過(guò)程，涉及企業(yè)質(zhì)量體系建設(shè)、制度建設(shè)、人員素質(zhì)培養(yǎng)、分析儀器硬件水平等方方面面，需要企業(yè)相關(guān)人員共同努力來(lái)不斷完善實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性的合規(guī)性要求。