基于文獻數據挖掘中醫藥治療卒中相關性肺炎的用藥規律分析*

羅杰蓮 郭綺華 楊杰聰 李夢真 李 卓 郭建文△

（1.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405；2.廣東省中醫院，廣東 廣州 510120）

卒中相關性肺炎（SAP）的概念最早由德國Hilker于2003年提出［1］，目前定義尚未統一。2010年我國專家共識建議將SAP定義為原無肺部感染的卒中患者罹患感染性肺實質（含肺泡壁即廣義的肺間質）炎癥［2］。SAP增加卒中患者的30 d病死率達3倍，是卒中后不良結局和死亡的獨立危險因素［3-4］。國外Stroke-INF和PASS大型臨床研究結果表明預防性應用抗生素不能降低肺炎的發生率及病死率［5-6］，另外，Stroke-INF研究發現預防性應用抗生素可能延長SAP患者住院時間及增加不良結局。目前，西醫治療SAP以經驗性運用抗生素及對癥處理為主，急需尋求治療SAP的新方法［7］。近年來，中醫藥治療SAP獲得了較好的臨床效果，大量實驗證明中藥單體、中藥復方具有下調外周炎癥因子，減輕肺組織、腦膜及周圍組織的炎癥反應，改善腦組織和肺組織缺血缺氧，促使神經功能恢復等作用［8-9］，能夠有效治療SAP。為更好地了解中醫治療SAP的臨床用藥規律，筆者采用數據挖掘技術，對2020年6月前中藥治療卒中相關性肺炎的處方進行數據統計分析，以期為臨床提供參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇 主要運用計算機檢索，檢索Pubmed、Web of Science、中國知網（CNKI）、萬方數字庫（WF）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（CBM）中公開發表的中醫藥治療SAP的臨床文獻，檢索時間為截至2020年6月。1）納入標準：疾病診斷為SAP［2］；中醫藥治療SAP臨床療效觀察的文獻；原始文獻中以中藥作為治療組的主要干預措施，服用方法為內服，包括有明確組成的湯劑、中成藥及顆粒劑，對照組以西醫基礎治療為主；同一主方來自不同研究團隊均納入；不同證型的藥物分別錄入，單獨作為一個處方；主方相同，因伴隨癥狀加減的藥物不予錄入；樣本量≥30例；結果顯示中藥處方有療效，優于對照組的文獻。2）排除標準：個例病案報道、綜述、細胞實驗研究及動物實驗研究類文獻者；方案中治療措施以穴位貼敷、沐足、耳穴、拔管等輔助治療為主者；治療組中藥服用方法以霧化吸入、中藥注射、直腸滴注、保留灌腸等者；未標明具體用藥的研究者。重復發表文獻僅取1次。

1.2 檢索策略 中文檢索詞包括中醫、中藥、中醫藥、中成藥、中草藥、草藥、卒中相關性肺炎、SAP、卒中、腦梗死、腦出血、肺炎、肺部感染；英文檢索詞包括traditional Chinese medicine、traditional medicine、Chinese medicine、traditional、alternative medicine、herb、SAP、stroke-associated pneumonia、cerebral ischemic、cerebral hemorrhage、pneumonia、lung infection。檢索方法：使用主題詞和上述自由詞在主題及摘要處進行邏輯組合檢索。

1.3 文獻篩選及數據提取 1）文獻篩選：首先將檢索得到的文獻導進Endnote軟件進行排序查重，僅保留一篇重復文獻；再閱讀文獻題目和摘要進行初步篩選，排除明顯不符合納入標準的文獻；下載初篩后的全部文獻并全文閱讀進行二次篩選。該過程由兩位研究者分別獨立進行，交叉核對，如有分歧討論解決。2）數據提取：按照提前制定好的Excel表格進行有效信息獲取，獲取信息包括：文獻的標題、作者、發表年份、樣本量、卒中類型、證型、干預措施、方劑及有效率。

1.4 數據的標準化 參照全國高等中醫藥院校“十二五”規劃教材《中藥學》［10］《中藥大辭典》［11］對中藥別名及俗稱予以規范，如“雙花”“二花”統一為“金銀花”，“栝樓”統一為“瓜蔞”，“開金鎖”統一為“金蕎麥”。對炮制類的中藥，如“制半夏”“法半夏”“姜半夏”“清半夏”統一為“半夏”，“酒大黃”“醋大黃”統一為“大黃”；“炙黃芪”統一為“黃芪”等。

1.5 統計學處理 應用頻次分析挖掘藥物及性味歸經的組成情況；采用聚類分析中的系統聚類算法分析治療卒中相關性肺炎方劑的常用藥物；采用關聯規則分析中的Apriori算法挖掘處方高頻藥物藥對之間的配伍關系。

2 結 果

2.1 藥物使用頻次、頻率分析 共計檢索出1 170篇文獻，經除重、納排標準篩選后共有89篇文獻納入分析。收錄文獻納入7 332人，涉及處方90首，組成中藥118味，藥物出現頻數總計913次，使用頻率最高的是甘草，共使用57次，頻率為6.24%；其次為半夏，共使用49次，頻率為5.37%。其中，使用頻次排名前10的中藥分別為甘草、半夏、黃芩、茯苓、瓜蔞、桔梗、桑白皮、陳皮、杏仁。使用頻次≥10次的中藥共26味，見表1。

表1 藥物使用頻次頻率分布表（頻次≥10次）

2.2 藥物性味、歸經分析 藥物的四氣分為寒、溫、平、微寒、微溫、涼、甘、大寒、熱9個類別，其中頻次排名前3名為寒（295）、溫（197）、平（182），見圖1。藥物的五味分別為苦、甘、辛、微苦、淡、酸、澀、微辛、咸、微甘及微酸11個類別，其中使用頻次排名前3的分別為苦（422）、甘（401）、辛（292），見圖2。中藥的經絡歸經應用頻次前3的依次為肺（669）、脾（452）、胃（384）經，見圖3。

圖1 藥物四氣雷達圖

圖2 藥物五味雷達圖

圖3 藥物經絡歸經雷達圖

2.3 系統聚類分析 使用SPSS Statistics 26.0對用藥頻次≥15的高頻藥物進行系統聚類分析，可得到聚類冰柱圖及聚類樹狀圖，見圖4、圖5。根據冰柱圖結果，按10個聚類群分，可得到5個有效聚類群，分別為C1：梔子、浙貝母、桑白皮、桔梗；C2：膽南星、枳實、大黃；C3：魚腥草、杏仁；C4：黨參、白術、黃芪；C5：陳皮、茯苓。根據樹狀圖結果，當距離等于20時，可將藥物分為3大群集，S1：甘草；S2：黃芩、瓜蔞、半夏；S3：桔梗、桑白皮、梔子、浙貝母、陳皮、茯苓、黨參、白術、黃芪、魚腥草、杏仁、膽南星、枳實、大黃。

圖4 治療卒中相關性肺炎高頻中藥聚類分析冰柱圖

圖5 治療卒中相關性肺炎高頻中藥聚類分析樹狀圖

2.4 關聯規則分析 采用SPSS Modeler 14.1進行建模，運用Apriori算對使用頻次≥15的高頻藥物進行關聯規則分析，設置參數為最大前項數5，支持度≥15%，置信度≥80%，共得出23條藥對與藥組關聯規則，整理后的關聯規則見表2。支持度表示前后項同時出現的概率，即前后項同時出現的處方占所有處方的比例；置信度表示前項出現條件下后項出現的概率。由表2可知，支持度最高的是甘草→浙貝母，為23.33%；置信度最高的是黃芩→桑白皮、茯苓，桔梗→梔子、桑白皮，桑白皮→梔子、桔梗，均為93.33%。藥物關聯網絡見圖6。

圖6 治療卒中相關性肺炎高頻中藥關聯網絡展示（頻數≥15）

表2 藥物關聯規則分析表

3 討 論

SAP屬于中醫學“中風”合并“咳嗽”“肺熱病”“喘證”等范疇。臨床上可表現為發熱，咳嗽，呼吸困難，張口抬肩，鼻翼煽動，聲高息粗，痰聲漉漉，甚至大便干結，腑氣不通等癥狀。沈金鰲《雜病源流犀燭》指出“曰火、曰痰，總由乎虛，虛固為中風之根也”［12］。朱震亨《朱丹溪醫學全書·中風》則認為“大率主血虛、有痰，以治痰為先”［13］。痰是中風的致病因素之一，更貫穿于SAP的整個病理過程，亦是SAP的主要病理因素，故卒中相關性肺炎多從痰論治。現對治療卒中相關性肺炎的藥物頻次、性味歸經、聚類規律及關聯規則進行分析，并總結用藥規律如下。

通過數據挖掘發現，治療SAP用藥頻次≥10次的中藥中，半夏溫化寒痰，瓜蔞、瓜蔞仁、桔梗、膽南星、浙貝母、川貝母清熱化痰，杏仁、桑白皮止咳平喘，知母、梔子、黃芩、金銀花、魚腥草清熱瀉火、解毒，陳皮、茯苓健脾化痰，白術、白芍、黨參、黃芪、甘草、麥冬健脾補肺、益氣生津，枳實、大黃、桃仁瀉下攻積、活血祛瘀，麻黃宣肺解表，利水消腫。高頻藥物結果可從側面反映出本病病機具有痰濕、火熱、氣虛的特點［14］以及咯痰喘、大便秘結為本病常見癥狀。其中，甘草的使用頻率最高。李東垣《用藥心法》謂甘草“生用瀉火熱，熟用散表寒”。現代藥理研究發現甘草提取物及甘草酸等有效成分具有止咳祛痰、平喘及肺保護和抗肺纖維化作用［15］，是臨床治療肺病的要藥之一。

通過對SAP的藥物性味分析可知，藥物的四氣以寒、溫、平為主，《神農本草經》曰“療寒以熱藥，療熱以寒藥”［16］，宋萍等研究表明SAP的中醫證型以痰熱壅肺證為主，故用藥偏寒涼，以制火熱耗液傷津，灼傷肝陰，筋脈失養，而致肝風內動，出現高熱、神昏譫語、四肢抽搐、頸項強直、角弓反張等癥狀［17］。溫性之藥具有散寒、溫里、助陽等功效，半夏、陳皮為性溫的化痰藥，“病痰飲者，當以溫藥和之”，可相使而用溫化痰飲。平性之藥不攻不伐，能補能和，多用于SAP后期肺脾氣虛、氣陰兩虛等各種虛證。藥味以苦、甘、辛為主，苦瀉以降氣平喘，苦燥能燥濕化痰，甘能“緩、和、補”以補益肺氣，辛能散能行以解表散邪，苦屬火而勝辛，苦能制約辛味藥過度發散，一收一散，一宣一降，既能降氣平喘、燥濕化痰，兼以補肺，又防發散太過而耗傷肺氣。圖3示藥物主要歸肺、脾、胃經，《素問·經脈別論》云“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱”。脾胃與肺對人體水液代謝起重要作用。脾為生痰之源，肺為貯痰之器。肺屬金，脾屬土，土為金之母，虛則補其母，實則瀉其子，培土生金法為卒中相關性肺炎虛證的重要治則，《難經》指出“損其肺者益其氣”［18］，如麥門冬湯治療SAP氣陰兩虛證［19］，重用麥冬為君，潤肺養胃，并清虛火；臣以半夏下氣化痰，清潤不燥；人參、甘草、大棗、粳米益氣養胃，胃腐熟谷物而化氣、布散津液，諸藥合用，培土生金，健脾祛痰，中土旺則肺氣得復，以司宣降。

運用Apriori算法對高頻藥物進行關聯規則分析，表2顯示甘草→浙貝母支持度最高，為SAP的常用藥對。《本草正》載浙貝母“最降痰氣，善開郁結，解熱毒及療喉痹……較之川貝母，清降之功，不啻敷倍”。浙貝母中的生物堿已被證明能拮抗氣管M受體，抑制氣管收縮，從而發揮鎮咳祛痰作用［20］。甘草能促進咽部和支氣管黏膜分泌，有利于痰液咯出，其活性成分甘草黃酮、甘草次酸及其衍生物具有中樞性鎮咳作用［21］。此外，黃芩→桑白皮、茯苓，桔梗→梔子、桑白皮，桑白皮→梔子、桔梗的置信度最高，顯示常用藥組主要由清熱瀉火藥、清熱解毒藥、清熱化痰藥、止咳平喘藥以及利水滲濕藥相互組成。圖6為高頻中藥關聯網絡圖的可視化分析，由圖可看出，甘草與半夏、黃芩和桑白皮相互連接較強，半夏和黃芩、瓜蔞相互連接較強，符合古今用藥規律，對臨床救治有一定的啟發和借鑒意義。

通過對處方數據的聚類樹狀圖分析可得出，黃芩、瓜蔞、半夏是卒中相關性肺炎的基礎處方，亦是清氣化痰丸加減的重要組成。黃芩為“肺經專藥”也。蘭茂《滇南本草》指出其“上行瀉肺火，下行瀉膀胱火”［22］。賈所學《藥品化義》則指出：蓋枯芩體輕主浮，專瀉肺胃上焦之火，主治胸中逆氣，膈上熱痰，咳嗽喘急，目赤齒痛，吐衄失血，發斑發黃，痘疹瘡毒，以其大能涼膈也［23］。瓜蔞，清熱滌痰、潤腸通便，與黃芩相配，相使相成。半夏，辛溫之品，與苦寒之黃芩相配，制性存用，獨取化痰散結、降逆止嘔之功，3藥合用共奏清熱化痰之功。此外，根據聚類冰柱圖結果顯示，C1聚類群由梔子、浙貝母、桑白皮、桔梗組成，以清熱瀉火藥與清熱化痰、止咳平喘藥相配伍，主要用于痰、火偏重型的SAP。C2聚類群由膽南星、枳實、大黃組成，枳實、大黃為大承氣湯的重要組成，大黃，將軍也，《本草新編》載“大黃其性甚速，走而不守，善蕩滌積滯”。枳實，瀉熱破氣，推蕩積滯，膽南星清熱化痰定驚，3藥共用于痰熱腑實型SAP。C3聚類群由魚腥草、杏仁組成，為今人少有總結的藥對，魚腥草清熱解毒，具有廣譜抗菌消炎及抗過敏、平喘等作用［24］，杏仁降氣止咳平喘，2藥合用于以咳喘為主癥的SAP。C4聚類群由黨參、白術、黃芪組成，以補氣藥相須而成，具有補氣健脾生津功效，為培土生金法的要藥，用于脾氣虛型SAP。C5聚類群由陳皮、茯苓構成，陳皮理氣健脾，“治痰先治氣，氣順則痰清”，茯苓運脾利濕，水濕從小便而出，則濕無所聚，痰自不生，2藥合用于痰濕型SAP。綜上，SAP治療亦可分為虛實兩端，實則以清以熱化痰，通腑化濁為法；虛則益氣化痰，培土生金。

SAP是卒中后的主要并發癥之一，致死率、致殘率高［25］，文獻數據庫記載了大量中醫藥治療SAP的醫案，本研究通過篩選已發表的中醫藥治療SAP的臨床療效觀察研究的文章，并運用數據挖掘對納入文獻的中藥處方進行頻數、性味歸經、常用藥對及藥組分析，探討了SAP的主要發病機制及病理因素以“痰”為主，以咳痰喘、大便秘結為主要癥狀，病位在肺，涉及脾、胃，治療多以痰論治，實則以清熱化痰、通腑化濁為法；虛則益氣化痰、培土生金。此外本研究具有一定的局限性，由于醫療數據具有多態性、海量性、不完整性、時間性及冗余性導致文獻質量參差不齊［25］。因而本研究結果有待大樣本的臨床調查研究，以更好地指導臨床實踐。