炙甘草湯對比西醫治療心房顫動臨床療效的Meta分析*

張晶芳 沈曉旭△ 李 穎 劉 蕾 姚婷婷

（1.北京中醫藥大學東直門醫院，北京100700；2.北京中醫藥大學房山醫院，北京 102499）

心房顫動是室上性心律失常之一，本病的臨床表現主要有心慌乏力等，明顯影響患者的生活質量，也是腦卒中的重要原因。有研究表明中國35歲以上成年人房顫總患病率為1.14%［1］，近11年，房顫的患病率增加了20倍，相關卒中增加了13倍，大于75歲的患者的罹患率是大于50歲患者的2倍［2］。房顫屬于中醫學“心悸”的范疇。炙甘草湯又名復脈湯，主治心動悸。《傷寒雜病論》中治療心律失常使用頻次最高的方劑也為炙甘草湯，共出現了18次［3］。近年來多位學者對炙甘草湯治療房顫進行了隨機對照試驗（RCT）研究，證實了炙甘草湯治療房顫有良好的療效及較小的不良反應，但對于此類研究嚴謹的科學整合分析較少，為進一步比較炙甘草湯與西醫治療房顫的臨床療效、提供更加充分的循證醫學證據，本研究在已有的文獻基礎上篩選出使用炙甘草湯治療心房顫動的RCT進行Meta分析。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

納入標準：研究類型為臨床隨機對照試驗；研究對象為通過心電圖或動態心電圖明確診斷為房顫的患者，并測定了臨床療效、不良反應、心率、射血分數（LVEF）、轉復為竇性心律的有效率等相關結局指標，不受患者病史、病程、年齡、性別的限制；干預措施為實驗組單獨或聯合使用炙甘草湯加減方或復脈湯加減方，對照組使用抗心律失常藥物；觀察指標有臨床療效、不良反應、心率的變化、LVEF的變化、轉復為竇性心律的有效率。排除標準：具有相似或相同內容重復發表的文獻；非RCT研究；基礎實驗、系統性評價、綜述等非臨床研究；學位論文和會議摘要；無法獲取全文以及不符合主題的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、CBM、Pubmed、Web of science、EMbase、Cochrane Library數據庫。檢索采用Mesh主題詞和自由詞結合的方式，查找炙甘草湯治療心房顫動的臨床隨機對照研究，檢索時間范圍是2000年1月至2020年6月21日。中文檢索詞包括：“炙甘草湯”“復脈湯”“房顫”“心房纖顫”“心房顫動”“隨機對照”。英文檢索詞包括：“zhigancao soup”“zhigancao decotion”“fried glycyrrhizae decotion ”“fu mai tang ”“AF”“Atrial Fibrillation”“Auricular Fibrillation”“RCT”“randomized clinical trials”“randomized”，以Pubmed為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 檢索策略示意圖

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

2位研究員獨立閱讀文獻篩選后，提取資料并進行質量評價，如有爭議可通過討論解決或交由第本文通信作者解決分歧。主要提取以下內容。1）所納入研究的基本情況及患者基本特征：包括題目、作者、發表時間、患者年齡、病程、納入病例數、干預措施等。2）質量評價的指標。3）結局指標：臨床療效、不良反應、心率的變化、LVEF的變化、轉竇的有效率。納入研究的質量評價根據Cochrane系統評價手冊5.1.0標準。

1.4 統計學處理

采用Revman 5.4軟件對數據進行分析及處理。二分類變量采用比值比（OR）表示，連續型變量采用均方差（MD）表示，并計算兩者的95%置信區間，用CI表示，采用I2統計量定量評估異質性的大小。統計學異質性較小時（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應模型，統計學異質性較大時（P＜0.10，I2＞50%），先通過亞組分析和敏感性分析考察異質性產生的來源，對可能產生異質性的原因進行具體分析，若無臨床異質性，則采用隨機效應模型。通過漏斗圖對發表性偏倚的情況進行分析，若各項研究分布集中于漏斗圖中線附近則不存在發表性偏倚，若各項研究分散且位于漏斗圖外，則認為此研究存在發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻基本情況

共檢索出324篇相關文章，去除105篇重復文獻，通過閱讀題目和摘要初篩后，對46篇文獻進行全文閱讀，最終納入22［4-25］個RCT，共納入1 923例患者，均為中文文獻，見圖2。

圖2 文獻檢索及篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

本研究納入22篇臨床研究［4-25］，全部為中文文獻，共納入1 923例患者，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻質量評價

隨機序列的生成方式：有3項研究使用隨機數字表法［5-6，15］生成，1項研究使用計算機產生的隨機數字分類［5］，偏倚風險較低。其余18項研究均僅描述“隨機”，沒有對具體方法進行闡述，故無法判斷偏倚風險。盲法：1項研究提到雙盲［7］，1項研究提到單盲［20］，但均未闡述具體盲法如何實施，故無法判斷偏倚風險。隨機隱藏情況：全部研究均未提及隨機序列隱藏的情況，故無法判斷偏倚風險。不完整結局數據偏倚評估：王禮彬的研究［10］中共有2例因肺部感染退出，因退出的人數較少，對研究結果影響較小。李杰等［12］研究中胺碘酮干預組有4例因藥物不良反應停藥情況，炙甘草湯干預組及聯合干預組未出現停藥情況，實驗組及對照組患者人數較少，且未對丟失數據進行詳細說明及處理，其不完整結局數據偏倚風險較高。其余研究未對人員缺失情況進行說明，偏倚風險無法確定。其他：22項研究因信息不全，無法判斷其選擇性報告偏倚。從PICOS角度分析，全部22項RCT研究均有不同程度的信息缺失，例如多數研究均未提及設盲情況、少數提及應用的隨機方案、少數提及人員缺失情況，故無法判斷其他偏倚情況，見圖3、圖4。

圖3 本研究納入文獻方法學質量評估的各項占比圖

圖4 本研究納入文獻方法學質量的評估示意圖

2.4 炙甘草湯對比西醫治療心房顫動

2.4.1 炙甘草對比西醫治療心房顫動的臨床療效 共有19項RCT對炙甘草湯治療房顫患者的有效性進行了評價，I2=52%，P＜0.00001（見圖5），其中14項為炙甘草湯聯合西藥組對比西藥組，納入了1 295例患者，其中治療組669例，對照組626例。Meta分析結果，OR=3.34，95%CI［2.42-4.62］，I2=0%，P＜ 0.00001，說明炙甘草湯聯合西藥組治療的有效性優于對照組，有統計學意義。5項為單純炙甘草湯組對比西藥組，OR=1.22，95%CI［0.77-1.94］，I2=81%，P=0.39，有很強的異質性，對5篇文獻進行敏感性分析，發現李杰［12］和蔣正強［17］對異質性影響較大，去掉這2項研究之后再次進行異質性檢驗結果顯示余下的17篇文獻不存在異質性，排除之后，采用固定效應進行Meta分析。再次對17項RCT對炙甘草湯治療房顫患者的有效性進行了評價（見圖6），I2=0%，P＜0.00001，共納入了1 542例患者，其中治療組792例，對照組732例，Meta分析結果，OR=3.36，95%CI［2.51-4.50］，I2=0%，P＜0.00001，說明炙甘草湯治療房顫的有效性優于對照組，有統計學意義。

圖5 炙甘草湯對比西醫治療房顫臨床療效的Meta分析

圖6 炙甘草湯對比西醫治療房顫臨床療效的Meta分析（敏感性分析后）

2.4.2 炙甘草湯對比西醫治療心房顫動轉復為竇性心律的療效 9項RCT研究對房顫患者轉復為竇性心律的療效進行了評價，共納入了837例患者，其中治療組435例，對照組402例。Meta分析結果，OR=2.42，95%CI［1.76，3.34］，I2=3%，P＜0.00001。說明治療組治療房顫轉復竇性心律的療效優于對照組，差異具有統計學意義，見圖7。

圖7 炙甘草湯對比西醫治療心房顫動轉復為竇性心律療效的Meta分析

2.4.3 炙甘草湯對比西醫治療心房顫動患者心率的變化 10項RCT研究對房顫患者的心率變化進行了評價，共納入了812例患者（治療組412例，對照組404例）。Meta分析結果，I2=95%，治療組與對照組比較有明顯的異質性，故采用隨機效應模型，MD=-4.24，95%CI［-9.33，0.85］，I2=95%，P=0.10，說明炙甘草湯治療房顫后治療組的心率與對照組的心率變化未見明顯差別，見圖8。

圖8 炙甘草湯對比西醫治療心房顫動患者心率變化的Meta分析

2.4.4 炙甘草湯對比西醫治療心房顫動患者LVEF（%）的變化 5項RCT研究對房顫患者的心率變化進行了評價，共納入了392例患者，其中治療組196例，對照組196例。Meta分析結果，治療組與對照組比較有明顯的異質性，采用隨機效應模型，MD=1.65，95%CI［0.70，0.26］，I2=94%，P=0.00006＜0.05，說明治療組治療房顫后患者的LVEF（%）優于對照組，有統計學意義，見圖9。

圖9 炙甘草湯對比西醫治療心房顫動患者LVEF（%）變化的Meta分析

2.4.5 炙甘草湯對比西醫治療心房顫動患者的不良反應 5項RCT研究對藥物的不良反應進行了評價，共納入了324例患者（治療組158例，對照組166例）。Meta分析結果，OR=0.32，95%CI［0.15，0.66］，I2=0%，P=0.002＜0.05。說明治療組治療房顫不良反應少于對照組，有統計學意義，見圖10。

圖10 炙甘草湯對比西醫治療心房顫動患者不良反應的Meta分析

2.4.6 亞組分析 對炙甘草湯與不同西藥治療心房顫動的臨床療效進行了亞組分析。有10項研究使用胺碘酮作為對照組進行治療，納入治療組498例，對照組460例，共958例患者。兩組比較異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析，OR=2.96，95%CI［2.07，4.22］，I2=25%，P＜0.00001，說明治療組治療房顫的臨床療效優于胺碘酮組，有統計學意義，見圖11。有3項研究使用酒石酸美托洛爾作為對照組進行治療，納入治療組116例，對照組116例，共232例患者。兩組比較異質性較小，也采用固定效應模型進行Meta分析，OR=5.84，95%CI［2.14，15.98］，I2=0%，P=0.0006＜0.05，說明治療組治療房顫的臨床療效也優于酒石酸美托洛爾組，差異具有統計學意義，見圖12。

圖11 炙甘草湯對比胺碘酮治療房顫臨床療效的Meta分析

圖12 炙甘草湯對比酒石酸美托洛爾治療房顫臨床療效的Meta分析

2.5 發表性偏倚分析

見圖13。本研究采用漏斗圖評價發表性偏倚，通過臨床療效指標療效觀察有無發表偏倚I2=0%（＜50%），漏斗圖見：所有RCT研究分布集中，相對均勻，位于軸線兩側，有2項研究分布較散，發表偏倚尚可接受。在單純使用炙甘草湯組與對照組的臨床療效對比研究中，I2=81%（＞50%），有2項研究分布位于“漏斗”外，發表性偏倚較大，這2項研究為之前進行敏感性分析時所篩查出的李杰［12］和蔣正強［17］的研究。

圖13 炙甘草湯對比西醫治療房顫臨床療效的發表性偏倚分析漏斗圖

3 討論

心房顫動屬中醫學“心悸”范疇，其病位在心，且和肝、肺、脾、腎均密切相關。炙甘草湯首見于張仲景的《傷寒論·辨太陽病脈證并治》，又名復脈湯，主要作用為復脈補血、滋陰益氣，可改善患者心功能，提高生活質量［26］。現代研究已證實炙甘草湯可能是作用于離子通道產生了抗心律失常的作用，并可以保護心肌、延緩心肌重構。動物實驗顯示炙甘草湯對心肌缺血及再灌注、過敏、藥物、離子紊亂誘發的心律失常均有效［28］。臨床抗心律失常的常用西藥療效顯著，但具有一定的不良反應，如對患者的肝、腎功能，甲狀腺功能有不同程度的損害，大部分的抗心律失常藥物還具有負性肌力的作用，還可能會導致其他類型的心律失常［29］，目前房顫的現代醫學治療存在一定的局限性和不良反應。本篇Meta分析在一定程度上證實臨床上配合使用炙甘草湯治療房顫可以減輕藥物的不良反應，安全有效。

最新臨床研究結果顯示［30］，房顫和心衰并發率極高，可導致明顯的血流動力學指標異常，增加發病率和死亡率。心房顫動和心力衰竭經常共存于同一患者，存在其中一種疾病則會增加另一種患病的可能性。我國的心衰相關研究調查顯示32.3%的住院心衰患者合并房顫。隨著人口的老齡化，預計房顫與心衰兩種疾病并存的患病率未來還會增加［31］，故關注房顫患者心功能變化也顯得尤為重要。有研究表明，加用炙甘草湯治療心衰可改善患者的心功能，延緩心肌重構，降低心肌損傷程度，保護心肌細胞［32］。現代藥理學研究顯示炙甘草含有豐富的甘草氨酸、黃酮等活性成分，具有較強的抗氧化應激、抗炎等作用；桂枝和人參具有較強抗炎、抗自由基的作用，生地黃具有良好的抑菌作用，聯合使用具有抗炎作用而緩解炎性因素致慢性心衰加強［33］。本研究在之前相關系統性評價的基礎上進行數據補充及分析，表明炙甘草湯在提高心房顫動患者LVEF，改善患者心功能方面有一定的效果，但由于納入文獻數目太少，存在異質性，未來臨床上仍需要更多質量更高的RCT進行該結果的論證。

本研究目前納入研究的質量偏低，且均為中文研究，部分研究存在信息（隨機分配隱藏、設盲方案、失訪及脫落情況等）缺失情況，存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能。納入的研究樣本量偏小，隨訪時間較短以及隨訪制度不完善，因此未來如果能增加大樣本量的RCT，完善隨訪制度可減少研究結果偏倚。

綜上所述，聯合應用炙甘草湯治療房顫的臨床療效對比單獨使用西醫治療房顫具有一定的優勢，且臨床療效分別優于單獨使用胺碘酮、酒石酸美托洛爾等抗心律失常藥物。在改善患者轉復竇性心律及射血分數方面有一定臨床療效，且應用炙甘草湯可以明顯減輕藥物不良反應的發生，由于本研究結果存在一定的偏倚，未來仍需要納入更多高質量的RCT對上述結論加以補充論證。但此研究結果仍可以說明炙甘草湯治療房顫的巨大潛力與優勢，未來還需進一步深入挖掘探索。