愈潰寧方灌腸聯合熱敏灸治療潰瘍性結腸炎（濕熱蘊結證）的療效及免疫機制的調節研究

何 毅 張亞峰 劉 晰 劉 寧 陳 偉 杜文武 楊元紅 姚文春

（四川省遂寧市中心醫院，四川 遂寧 629000）

潰瘍性結腸炎表現以慢性炎癥和潰瘍為主，其病變發生在直腸、結腸黏膜層和黏膜下層，是以腸道黏膜及黏膜下層炎性浸潤為主要病理改變的常見疾病。潰瘍性結腸炎主要表現為與腸道炎性反應相關腹部隱痛、腹瀉及黏液膿血便，其雖起病緩，但可因患者飲食或作息改變等刺激出現癥狀持續不緩解或活動、靜止反復交替等，嚴重影響患者生活質量［1］。其病因尚不明確，但多認為與細胞因子、T淋巴細胞等免疫因素相關。目前西醫治療慢性腸炎以抗炎及支持治療為主，但在臨床觀察中存在不良反應多且容易反復等［2］。筆者在臨床實踐中發現中藥灌腸聯合熱敏灸治療潰瘍性結腸炎（濕熱蘊結證）具有療效確切、副作用小且復發率低等優勢?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：西醫診斷參考《潰瘍性結腸炎診療指南》中潰瘍性結腸炎診斷標準［3］；中醫證型參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中濕熱蘊結證診斷標準［4］。2）納入標準：符合上述診斷標準；年齡18～60歲；患者知情同意且本研究經醫院倫理委員會批準。3）排除標準：并發腸梗阻、穿孔、結核及腸道腫瘤等消化道疾病者；妊娠、哺乳期女性；合并嚴重疾病或無法配合研究完成者；拒絕接受針刺或中藥治療者。

1.2 臨床資料 選取2018年1月至2019年1月于本院就診的潰瘍性結腸炎（濕熱蘊結證）患者96例，按隨機數字表法將患者隨機分為觀察組與對照組各48例。觀察組男性25例，女性23例；年齡29～37歲，平均（32.80±4.80）歲；病程 2～10 d，平均（5.21±2.21）d。對照組男性20例，女性28例；年齡28～39歲，平均（33.70±5.10）歲；病程 3～10 d，平均（5.58±2.54）d。兩組性別、年齡、病程等資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組采用口服美沙拉嗪腸溶片（葵花藥業集團，H19980148，0.5 g），每次1 g，每日4次，共治療4周。觀察組采用愈潰寧方灌腸及熱敏灸治療。中藥處方組成：葛根30 g，黃芩20 g，黃連20 g，炙甘草20 g，白芍25 g，郁金 25 g，延胡索 20 g。用法：煎藥前中藥水泡1 h，由醫院中藥房煎藥機煎煮30 min，每劑藥煎水350 mL，均分為7袋封裝，患者與每日21∶00使用1袋（50 mL）保留灌腸，每日1次，連續治療4周。熱敏灸選穴大腸俞（雙側）、天樞（雙側）、上巨虛（雙側）；操作方法：患者取俯臥位或者仰臥位，完全暴露上述穴位后將艾條置于患者腰、腹以及下肢大腿距離皮膚約3 cm處，當患者自覺艾熱已激發透熱、擴熱、傳熱、局部不熱遠部熱、表面不熱深部熱及非熱覺等熱敏灸感和經氣傳導時即為熱敏化腧穴，做好標記；然后在大腸俞、天樞、上巨虛池等熱敏化腧穴上實施艾熱懸灸，直至透熱或經氣熱傳導消失為1次飽和消敏灸量［5］。每日熱敏灸治療1次，連續10 d后休息2 d，直至治療28 d。所有患者治療期間清淡飲食，忌食用辛辣生冷及乳制品，規律作息。

1.4 觀察指標 1）中醫證候積分：于治療開始前3 d及治療結束后3 d采用自制量表對患者中醫證候進行評分［6］。量表將大便性狀、大便次數、腹痛、苔黃膩4項中醫主要證候按四級評分法進行評估，根據癥狀由輕到重分別計0、1、2、3分，總分為12分，得分越高提示患者癥狀越嚴重。2）腸道黏膜功能及炎性病變程度評價：于治療開始前3 d及治療結束后3 d進行患者腸道黏膜功能及炎性病變程度評價。病變活動指數主要內容包括患者腹瀉、出血、黏膜表現及醫師評估病情，根據癥狀嚴重程度分4個等級，由重到無分別記為3、2、1、0分。3）Baron內鏡分級評分［7］，0分表示正常、2分表示輕度炎癥（黏膜充血、水腫，無出血）；4分表示中度炎癥（黏膜接觸性出血）、6分表示重度炎癥（黏膜潰瘍出血）。4）Mayo活動指數［8］，＞2分為癥狀緩解，3～5分表示輕度，6～10分為中度，11～12分為重度。5）血清Treg/Th17細胞及炎癥因子水平比較：于治療開始前3 d及治療結束后3 d取患者晨起空腹血，流式細胞儀測定兩組患者外周血Th17細胞和Treg細胞的比例，ELISA法檢測血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-27（IL-27）、白細胞介素-8（IL-8）水平，試劑盒由上海江萊生物提供。

1.5 統計學處理 應用SPSS20.0統計軟件，計量資料以（）表示，采用t檢驗。計數資料以（%）表示，采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后中醫證候積分比較 見表1。兩組治療2周、2月后大便性狀、大便次數、腹痛及苔黃膩等中醫癥候評分均低于治療前（均P＜0.05）。觀察組治療2周后大便性狀、腹痛及苔黃膩等中醫癥候評分低于對照組，治療2個月后各項中醫證候積分均低于對照組（均P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫證候積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后同期比較，△P＜0.05。下同。

組 別 時 間 大便性狀 大便次數 腹痛 苔黃膩治療前治療2周后治療2個月后治療前治療2周后治療2個月后觀察組（n=48）對照組（n=48）2.85±0.43 2.02±0.71*△1.05±0.31*△2.78±0.37 2.32±0.55*1.84±0.51*2.93±0.75 1.85±0.42*1.18±0.35*△2.88±0.84 1.88±0.51*2.14±0.64*2.21±0.40 1.62±0.53*△1.01±0.25*△2.24±0.49 2.01±0.35*1.58±0.35*3.54±0.25 2.01±0.61*△0.89±0.11*△3.48±0.20 3.05±0.87*2.32±0.75*

2.2 兩組治療前后腸道黏膜功能及炎性病變程度比較 見表2。兩組治療后黏膜病變活動指數、Mayo活動指數及Baron評分與治療前比較均降低（均P＜0.05）。兩組治療后Baron評分組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組黏膜病變活動指數及Mayo活動指數低于對照組（均P＜0.05）。

表2 兩組治療前后黏膜病變活動指數、Mayo評分、Baron內鏡評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后黏膜病變活動指數、Mayo評分、Baron內鏡評分比較（分，±s）

?觀察組（n=48）對照組（n=48）治療前治療后治療前治療后7.58±1.15 2.54±0.32*△7.38±1.21 4.15±0.48*9.12±1.55 1.58±1.35*△8.96±1.61 3.91±0.97*3.81±0.88 1.86±0.79*3.76±0.97 2.01±0.83**

2.3 兩組治療前后血清Treg/Th17細胞比較 見表3。兩組治療后血清Treg/Th17與治療前比較均升高（均P＜0.05），且觀察組治療后血清Treg/Th17高于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清Th17/Treg比較（±s）

表3 兩組治療前后血清Th17/Treg比較（±s）

組別觀察組（n=48）對照組（n=48）時間治療前治療后治療前治療后Th17（%）3.85±0.53 1.52±0.44 3.88±0.51 2.31±0.42 Treg（%）2.74±0.50 4.71±0.65 2.68±0.54 3.64±0.60 Treg/Th17 0.65±0.20 3.21±0.71*△0.67±0.26 2.01±0.71*

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 見表4。兩組治療后血清IL-8、IL-27、IL-6水平與治療前比較均下降（均P＜0.05），且觀察組治療后血清IL-8、IL-27、IL-6水平均低于對照組（均P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（ng/L，±s）

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（ng/L，±s）

組別觀察組（n=48）對照組（n=48）時間治療前治療后治療前治療后IL-8 78.58±7.54 26.22±3.57*△76.38±7.41 35.41±4.51*IL-27 45.74±5.44 20.58±3.54*△46.28±6.23 28.54±5.55*IL-6 211.21±2.19 151.86±28.79*△210.54±2.54 172.01±27.83*

3 討 論

潰瘍性結腸炎可歸為“泄瀉”“便秘”“痢疾”等范疇。中醫學認為，潰瘍性結腸炎的發生多由于感受外邪、飲食所傷、情志不暢、勞倦過度等使脾氣受損，脾虛濕滯，久則濕從熱化，濕熱壅滯，氣血互搏，損傷腸絡，導致血敗肉腐，內潰成瘍。且濕熱日久易傷及臟腑陰陽氣血，出現脾腎俱陽虛，后期形成寒熱、虛實錯雜之證［9］。正如北宋醫家朱肱在《活人書·傷寒下利》中指出“濕毒氣盛則下利腹痛，大腸如膿血，或如爛肉汁也”及《類證治裁·痢癥》“癥由胃腑濕蒸熱壅，致氣血凝結……夾糟粕積滯，并入大小腸”，均指出濕熱之邪為本病關鍵病機。筆者在臨床實踐中發現，川渝地區居民多嗜食辛辣肥厚之品，加之本地氣候也以濕熱多見，肥厚者多生痰濕，阻滯脾胃氣機，中焦健運失職、推動無力，糟粕滯留下焦甚則幾日不出，而辛辣可助濕生熱，熱盛氣亂，下焦氣機不利故大便黏滯不爽。熱久煎熬津液，腐敗血肉故見潰瘍性腸炎之膿血便。王華等對104例慢性結腸炎患者中醫證型研究后發現，大腸濕熱證為慢性腸炎最常見證型，約占研究總人數30.77%［10］。故本次研究針對潰瘍性結腸炎濕熱致病的病因病機，使用臨床驗方愈潰寧方。全方以葛根芩連湯合黃芩湯為基礎加減，包括葛根、黃芩、黃連、炙甘草、白芍、郁金、延胡索等，可口服亦可外用，本次研究為灌腸使用。葛根芩連湯出自《傷寒論》太陽病上篇，主治協熱下利，表里雙解。黃芩湯為《傷寒論》太陽少陽合病下利而設，以養血清熱利濕為主。二方合用，方中葛根內透外達，從下焦騰于上焦，既可透邪外出，亦可升陽舉陷，既養久瀉久利后耗傷陰液，又防止久泄氣耗而致肛門墜脹。全方辛可透邪，苦可燥濕泄熱，在上焦透邪亦可固毛竅防陰液過傷，在中焦可燥脾胃之濕困，在下焦泄腸道濕熱。白芍、郁金、延胡索取其養血和營、緩急、行氣、止痛之功，行氣則后重自除，活血則便膿自愈。甘草緩急，亦可解腸炎纏綿之腹痛。中藥保留灌腸可使藥液直接與患處接觸并延長藥液在患者的直腸內保留時間，有利于腸道黏膜對藥力的吸收，可顯著提升中藥治療效果。

筆者在臨床觀察中發現，中藥灌腸緩解瘍性結腸炎急性癥狀效果明顯，但在遠期隨訪時發現患者癥狀腹痛、腹瀉等癥存在反復，究其原因，多與出院后灌腸不便，難以堅持或飲食失節，過食辛辣有關。瘍性結腸炎之濕熱常留氣分，流連三焦，濕熱伏邪稽留日久，由氣入血，與血搏結，濕熱釀毒挾癖，以致血絡癖阻。濕為陰邪，重濁黏滯，又與熱合，則熱熾濕郁，充斥三焦；熱入濕中，膠結不解，濕熱伏藏，難以清解，成為“濕熱伏邪”。濕重則陽微，熱重則陰竭，致正氣耗損，無力驅邪外出，使濕熱體內，每遇誘因而發。因此，治療潰瘍性結腸炎急性期時以清熱利濕為主，其后則以驅散濕熱伏邪為要，即透邪、祛邪、扶正，既泄熱祛濕，又行氣活血。熱敏灸是采用點燃的艾材產生的艾熱懸灸熱敏態腧穴，以激發透熱、擴熱、傳熱、局部不熱遠部熱、表面不熱深部熱、非熱覺等熱敏灸感和經氣傳導，施以個體化的飽和消敏灸量，從而能大幅度提高艾灸療效的一種新療法。熱敏灸療法治療熱證具有升散、開瀉、暢達的特點，作用于人體達到經絡暢、氣機達、血脈和、腠理開，使內部的熱得以宣散。臨床上熱敏灸療法治療濕熱內蘊可助陽化氣，溫通經絡，行氣散結，使腠理宣通，有利于引火熱毒邪外出，從而達到熱退毒解之功效［11-12］。范洪力等觀察30例潰瘍性結腸炎患者使用熱敏灸治療，發現范熱敏灸灸感明顯，并可有效改善臨床癥狀［13］。天樞位于臍旁，為大腸募穴，《會元針灸學》中載“天樞者……清氣達胃府，上通肺金，轉濁氣通腸部，故名天樞”，說明天樞可升降氣機，通達上下，肺氣宣則大腸糟粕行。上巨虛為合治內腑之下合穴，可宣通三焦氣機。本次研究取大腸募穴天樞與大腸背俞穴合用形成俞募配穴，并用大腸之下合穴上巨虛，聯合熱敏灸共奏通調腸腑氣機、清利濕熱之功。筆者發現在操作時發現，決定熱敏灸效果的關鍵為敏化腧穴的定位和飽和消敏灸量的控制，醫者應特別注意治療過程中患者對溫度及熱感的反應，通過適時調節灸火距離，在力求熱敏灸治療臨床效應最大化的同時避免施灸太過引起灸傷。

現代醫學研究表明，潰瘍性結腸炎的發生與機體免疫失衡相關。Th17和Treg是CD4+T淋巴細胞亞群，前者介導免疫應答反應，后者介導免疫抑制，二者共同維持腸道免疫功能平衡［14］。在潰瘍性結腸炎進展過程中，Th17細胞增加，Treg細胞減少，當Th17/Treg比例失調時腸黏膜免疫系統失衡，進而腸黏膜屏障損傷［15］。本次研究表明，經中藥灌腸及熱敏灸治療后的觀察組患者Treg/Th17較前明顯升高，表明中藥灌腸及熱敏灸能有效提高患者免疫應答。LIN等發現白芍總苷、黃芩苷等能顯著降低潰瘍性結腸炎大鼠的Th17相關細胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-17（IL-17）的水平，增加Treg相關細胞因子TNF-β、白細胞介素-10（IL-10）等的水平［16-17］，這與本次研究結果相符，說明中藥中的多種類型化合物及提取物對潰瘍性結腸炎患者血清中Th17/Treg有獨特的調節優勢，這與中醫聯合治療干預炎性因子的分泌、調控信號通路傳導等方式有關［18］。在本研究中，觀察組大便性狀、大便次數、腹痛及苔黃膩等中醫癥候治療后評分均下降，且治療中醫證候積分低于對照組，說明愈潰寧方灌腸聯合熱敏灸可改善潰瘍性結腸炎患者反復難愈的臨床癥狀，提高患者生活質量。腸道黏膜慢性非特異性炎癥為潰瘍性結腸炎典型的病理表現，黏膜固有層大量炎性細胞浸潤，伴有各IL細胞因子異常表達［19］。本研究觀察表明，經治療后患者腸鏡下黏膜病變活動指數及Mayo活動指數低于對照組，這與患者黏膜炎癥緩解密切相關。

綜上所述，愈潰寧方灌腸聯合熱敏灸可降低潰瘍性結腸炎（濕熱蘊結證）患者中醫證候積分，改善患者腸道癥狀及炎性反應，降低血清炎癥因子水平，其作用機制與調節Treg/Th17，改善患者免疫功能相關。因研究時間及人力條件限制，今后尚需高大樣本量及相關基因通路等研究進一步驗證此結論。