遠處轉移分化型甲狀腺癌發生放射性碘治療耐受的危險因素及預測指標分析

查清

(海軍安慶醫院核醫學科，安徽 安慶 246003)

甲狀腺癌是常見內分泌系統惡行腫瘤，近年我國的發病率日益增高，其中95%為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)，預后較為良好，但有1%～23%患者在初診時發生遠處轉移，該類患者預后較差[1]。131I是有效治療遠處轉移灶的方法之一，能改善DTC患者的長期預后，但有部分患者會出現放射性碘治療耐受(radioiodine refractory，RAIR)，該類患者10年生存率小于10%[2-3]。因此，探究遠處轉移DTC發生RAIR的危險因素，并尋找合適的預測指標為臨床預測其發生及治療提供參考方案具有重要意義。而甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)是由甲狀腺濾泡上皮細胞合成，能反映DTC患者的腫瘤復核，具有簡便、易測等優點[4]。因而，本研究回顧性分析來本院進行131I治療的181例遠處轉移DTC，探究其發生RAIR的危險因素及Tg對遠處轉移DTC發生RAIR的預測效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本實驗符合《赫爾辛基宣言》的原則，獲得醫院理論委員會批準，患者本人或家屬簽署知情同意書。回顧性分析2017年6月至2019年6月來海軍安慶醫院進行131I治療的181例遠處轉移DTC患者，根據《2015年美國甲狀腺協會(ATA)成人甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌管理指南》[5]及131I治療后全身顯像判斷轉移灶是否攝碘，將其分為RAIR組(n=61)，及碘治療有效組(Radioiodine efficient，RAIE)(n=120)。納入標準：(1)行全甲狀腺切除或次全切除術，并行病理證實為DTC；(2)存在遠處轉移；(3)至少進行兩次131I治療；(4)最后1次治療隨訪時間超過6個月。排除標準：(1)未規律隨訪，缺乏血清學及影像學資料；(2)合并其他重大疾病或惡性腫瘤患者；(3)頸部殘留較多甲狀腺組織；(4)Tg抗體陽性。

1.2 治療方法及判斷標準

131I治療前要求患者低碘飲食1個月，并停止服用甲狀腺素片或左旋甲狀腺素2～3周，使TSH水平升至30 mU/L以上。首次治療根據131I全身顯像等檢查結果給予131I 3.70～5.55 GBq；對于存在遠處功能性轉移灶的患者給予131I 5.55～7.40 GBq，1周后再次行131I全身顯像。131I治療后3 d開始口服左旋甲狀腺素，治療后3～6個月復查，根據檢查結果判斷是否擇期再次131I治療。RAIR判斷標準：符合以下任意一條，(1)轉移灶從未攝碘；(2)轉移灶最初攝碘后來失去攝碘能力；(3)轉移灶部分攝碘，部分不攝碘；(4)轉移灶攝碘，但病情進展。RAIE判斷標準：131I影像學顯示原發灶或轉移灶消失，在TSH抑制及刺激后血清中Tg均<1 μg/L即為治愈；131I影像學顯示轉移灶范圍消失或病灶變小，Tg水平下降即為好轉或穩定。

1.3 觀察指標

觀察患者的年齡、性別、病理類型、遠處轉移部位、病灶為單側或雙側、頸部淋巴結轉移數量、是否縱膈淋巴結轉移、是否伴發良性甲狀腺疾病，治療前及治療3個月血清中Tg水平。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 DTC轉移灶發生RAIR的相關因素的單因素分析

兩組患者在性別、遠處轉移部位、病灶為單側或雙側、頸部淋巴結轉移數量、是否縱膈淋巴結轉移、是否伴發良性甲狀腺疾病無明顯差異(P>0.05)；兩組年齡、病理類型及治療前血清Tg水平方面比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 遠處轉移DTC發生RAIR的單因素分析

2.2 遠處轉移DTC發生RAIR的多因素回歸分析

以是否發生RAIR作為因變量(RAIR=1，RAIE=0)，將單因素中差異存在統計學意義的因素(年齡、病理類型及治療前血清Tg水平)作為自變量，并進行賦值年齡(>45歲=1，≤45歲=0)，病理類型(FTC=1，PTC=0)，治療前血清Tg水平(>46.860 μg/L=1，≤46.860 μg/L=0)，并將其納入Logisitic回歸模型中，回歸方程為LogitP=0.918×年齡+0846×病理類型+1.154×治療前Tg水平+0.356。結果顯示，年齡>45歲、病理類型為FTC、治療前血清Tg水平>46.860μg/L為遠處轉移DTC發生RAIR的獨立危險因素。見表2。

表2 遠處轉移DTC發生RAIR的多因素回歸分析

2.3 治療前血清Tg預測遠處轉移DTC發生RAIR的ROC曲線

治療前血清Tg預測遠處轉移DTC發生RAIR的AUC為0.831(95%CI為0.770～0.891，P<0.001)，Cut-off值為46.860 μg/L，敏感性為98.36%，特異性為70.83%。

2.4 兩組對131I治療的血清Tg變化

經過131I治療后，RAIR組的血清Tg更容易升高，而RAIE組血清Tg下降(P<0.05)。見表3。

表3 兩組對131I治療的血清Tg水平

3 討論

近年來DTC的發病率逐漸升高，盡管其預后較好，但是DTC發生遠處轉移后腫瘤相關死亡風險明顯升高[6]。131I治療是DTC全切手術后的主要治療手段，能夠降低大部分患者的復發率，其治療基礎是DTC及轉移灶保留正常甲狀腺組織的聚碘能力，然而約50%的遠處轉移性DTC患者對131I治療不敏感，常規的治療無法對其腫瘤組織造成影響，腫瘤惡性程度和侵襲力增高，疾病進展較快，預后極差[7-8]。研究[9]表明，發生RAIR的遠處轉移DTC患者其5年生存率小于50%，且目前缺乏有效治療藥物，因此需探究發生RAIR的危險因素，并尋找合適的預測指標，為早期預測RAIR及制定治療方案提供參考[10]。

本研究多因素結果顯示，年齡>45歲，病理類型為FTC，治療前血清Tg水平>46.86 μg/L為遠處轉移DTC發生RAIR的獨立危險因素。多數研究[11]也表示，年齡是影響131I治療甲狀腺癌轉移灶療效的重要因素，由于年齡較輕患者其病程較短，所發現轉移灶處于較早期，同時年輕患者的免疫力較強，接受輻射敏感性等方面也較強。而病理類型為FTC的細胞惡性程度高于PTC，其遠處轉移灶的失分化程度高于PTC，因此其細胞代謝過程發生改變，細胞攝取碘的能力下降，導致其預后較差[12]。另一方面，鈉碘轉運體(sodium iodide symporter，NIS)介導甲狀腺組織對碘的主動轉運，并參與甲狀腺激素的合成。有研究[13]表明NIS不能正確定位于甲狀腺濾泡基底膜，可能是造成131I治療效果不佳的主要原因。而PTC原發灶NIS蛋白表達高于FTC，且FTC細胞能通過P13K-AKT-mTOR信號通路活化間接抑制NISmRNA表達，因而FTC細胞攝取131I能力下降[14]。

正常情況下的Tg由甲狀腺濾泡細胞合成和分泌，與甲狀腺激素的合成及儲存有關，健康人血清中含量較低[15]。多數研究表明Tg水平在很多甲狀腺疾病中升高，其水平與DTC的復發及轉移相關，還有研究[16]表明，早期131I治療后抑制性Tg水平變化有助于預測DTC肺轉移患者的遠期臨床轉歸。本研究中131I治療前血清Tg預測遠處轉移DTC發生RAIR的AUC為0.831，且經過131I治療后，RAIR組的血清Tg更容易升高，而RAIE組血清Tg下降，說明血清Tg水平能夠有效預測RAIR的發生。經131I治療血清Tg升高可能是腫瘤的生長破壞了殘存甲狀腺組織使Tg釋放入人血。對于131I治療后血清Tg水平存在明顯升高患者，其進展風險明顯高于Tg明顯下降患者，要考慮其發生RAIR的可能[17]。慕轉轉等[18]研究表明，血清Tg有助于評估遠處轉移DTC131I治療后實體瘤療效評估無法準確判斷的微小變化。DTC患者生存期較長，本研究研究時長較短，后續將繼續研究治療后的Tg水平與患者生存時間的關系。

綜上，年齡較大(>45歲)、病理類型為FTC及治療前高血清Tg水平(>46.860 μg/L)是遠處轉移DTC發生RAIR的獨立危險因素，及時識別RAIR-DTC能為患者的治療方案選擇提供依據。