活血化瘀兼清熱解毒方治療腦缺血臨床用藥特點分析*

苗晉鑫，劉雅琳，白明，田碩，康樂，許二平

河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046

腦缺血是指腦部血液滿足不了新陳代謝需求的疾病，常為氧氣供應不足而導致腦梗死或缺血性中風[1-2]。腦缺血患者可表現為頭暈、復視、身體虛弱、失去協調能力等，而長期或嚴重腦缺血則導致意識喪失、腦損傷或死亡。中醫認為缺血性中風，主要與風火、血瘀和熱毒等多種因素有關，其中影響發病的最重要的因素是血瘀和熱毒[3]。中醫藥常采用活血通絡、清熱解毒、活血化瘀、大補元氣、平肝熄風等藥物治療腦缺血[4]。研究發現中醫藥利用活血化瘀或清熱解毒方藥治療腦缺血有較好的效果[5]。因此，運用活血化瘀兼清熱解毒中藥防治腦缺血具有較廣闊的研究前景。研制療效好、起效快、用藥方便和價格低廉的新方劑是治療腦缺血性疾病的關鍵。臨床上有活血化瘀兼清熱解毒的中藥用于保護腦缺血造成的損傷，但缺少系統性規律總結和評價。因此，需要利用現代分析技術和統計學方法對臨床應用中藥方劑治療腦缺血進行藥物應用的特點分析和規律探索，挖掘潛在有效方藥，并為腦缺血治療提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源以中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(WANGFANG DATA)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed和Embase數據庫為檢索來源。以全文含有中文“腦缺血”“腦供血不足”“缺血性腦卒中”“活血化瘀”“清熱解毒”“中藥”“中醫藥”“草藥”“中醫”，英文“cerebral ischemia”“improve blood circulation and disperse stasis”“clear away heat and toxic material”“Chinese medicine”“traditional Chinese medicine”“alternative medicine”。檢索日期從建庫起至2021年1月。

1.2 文獻篩選標準納入標準：活血化瘀兼清熱解毒方干預腦缺血的臨床研究，包括隨機對照試驗、半隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究和病例系列研究；治療措施包括中藥復方。

排除標準：動物實驗、文獻綜述、經驗總結、個案報道、理論探討類型的文獻；治療措施為中藥提取物的文獻；藥味或藥量記錄不完整的文獻。

1.3 建立數據庫提取文獻中包括藥名在內的中藥復方內容，雙人雙機獨立錄入Excel 2013軟件并復核。以2020版《中華人民共和國藥典》為標準規范藥物名稱，去除炮制詞、產地詞，如將“山萸肉”“棗皮”統一為“山茱萸”；“法半夏”“清半夏”“姜半夏”統一為“半夏”；“潞黨參”統一為“黨參”等。(注：因“生地黃”與“熟地黃”藥性差別大，且在同一復方中存在兩者同用的情況，故保留炮制詞)。

1.4 統計學方法參考2020版《中華人民共和國藥典》，補充中藥的性味、歸經及功效，利用SPSS Statistics 22.0軟件進行頻數統計，同時采用高頻藥物進行系統聚類分析[6]。使用SPSS Clementine 12.0進行關聯規則及因子分析[6]。

2 結果

2.1 活血化瘀兼清熱解毒方劑的中藥使用分析篩選治療腦缺血的活血化瘀兼清熱解毒方劑，歸納整理共收集57個方劑，其中包含107味藥物，累計出現頻數539次。其中頻數≥2次的中藥有53種，累積出現頻數485次。整個方劑累積使用出現的頻數，最高的前3位分別是：紅花(41次，71.93%)、川芎(40次，70.18%)和赤芍(35次，61.40%)，見表1。

2.2 活血化瘀兼清熱解毒方劑的中藥類別使用頻次分析根據十三五規劃教材《中藥學》[7]分類標準，對頻數≥2次的中藥進行分類統計，累積出現485次。根據其功效共涉及19類中藥，使用頻數較多的前3類依次是活血化瘀藥(188次，38.76%)、補虛藥(81次，16.70%)和清熱藥(51次，10.52%)。

表1 活血化瘀兼清熱解毒方劑中藥頻次分布(前16味藥) (次)

2.3 活血化瘀兼清熱解毒方劑中藥性味、歸經特征參照2020版《中華人民共和國藥典》分類標準，對出現頻數≥2次的中藥進行性味、歸經統計分析(同種中藥的不同性味歸經應分別進行統計)。結果顯示，活血化瘀兼清熱解毒方劑中107味中藥，累積出現四氣頻數485次，五味頻數672次，歸經頻數1 079次。其中四氣常見為溫(178次，36.70%)、平(120次，24.74%)；五味集中在苦(203次，30.21%)、甘(195次，29.02%)；歸經常見為肝經(376次，34.85%)、脾經(143次，13.25%)、肺經(120次，11.12%)。

2.4 活血化瘀兼清熱解毒方劑藥理作用特點分析對上述57個活血化瘀兼清熱解毒方劑報道有藥理作用特點的文獻進行統計，頻數較高的前3類藥理作用依次是改善神經功能(12次，21.05%)、抑制血小板聚集率(11次，19.30%)和抗炎(8次，14.04%)。

2.5 活血化瘀兼清熱解毒方劑高頻中藥關聯規則分析SPSS Clementine 12.0軟件對高頻(頻數≥8次)中藥進行關聯規則分析[8]。使用Apriori建模，挖掘不同中藥之間的配伍關系(設定支持度15%、置信度100%、最大前項數為2、提升≥1等條件)，挖掘常用中藥方劑的潛在中藥組合[9]。獲得核心中藥組合16種，高頻中藥(使用頻次≥8次)關聯網絡化展示。見表2，圖1。

2.6 活血化瘀兼清熱解毒方劑高頻中藥因子分析SPSS Statistics 22.0軟件對高頻(頻數≥8次)中藥進行因子分析。統計分析前完成KMO、Bartlett球形度檢驗。KMO值為0.623>0.5，Bartlett球形度檢驗的χ2值為430.569，自由度為171，顯著性檢驗0.000(P<0.001)表示良好的線性關系，可進行高頻中藥的因子分析。通過旋轉成分矩陣分析，提取得到5個成分(5個公因子)。

公因子F1的中藥組合(赤芍、川芎、黃芪、桃仁、當歸、紅花)的因子貢獻率為25.42%，公因子F2的中藥組合(黃連、大黃、黃芪)的因子貢獻率為15.19%，公因子F3的中藥組合(水牛角、牛黃)的因子貢獻率為11.24%，公因子F4的中藥組合(水蛭)的因子貢獻率為7.91%，公因子F5的中藥組合(石菖蒲、甘草)的因子貢獻率為7.59%。見表3。

表2 活血化瘀兼清熱解毒方劑高頻中藥關聯規則統計分析

注：線條的粗細程度表示不同中藥之間關聯度的強弱

表3 活血化瘀兼清熱解毒方劑高頻中藥因子分析(頻次≥8次)

2.7 活血化瘀兼清熱解毒方劑高頻中藥聚類分析通過SPSS Statistics 22.0軟件對高頻(頻次≥8次)中藥進行聚類分析。瓦爾德法分析治療腦缺血活血化瘀兼清熱解毒方劑的中藥，將上述中藥聚為5類(圖2)。結果顯示，聚一類：蜈蚣、全蝎和石菖蒲。聚二類：生地黃、水蛭和三七。聚三類：牛膝和甘草。聚四類：地龍、黃芪和丹參。聚五類：桃仁、當歸、川芎、赤芍和紅花。

圖2 活血化瘀兼清熱解毒方劑高頻中藥聚類分析樹狀圖(頻數≥8次)

3 討論

活血化瘀和清熱解毒是當前預防和治療腦缺血疾病的新思路[4]。本研究通過對治療腦缺血的活血化瘀兼清熱解毒方劑進行中藥的分類歸納和統計分析。統計結果顯示，出現用藥頻率前3位的中藥紅花(41次，71.93%)、川芎(40次，70.18%)和赤芍(35次，61.40%)，均屬于活血化瘀藥。活血化瘀法是中醫藥治療血瘀癥的重要方法，紅花和川芎等均能消除瘀滯、暢通血脈、減輕顱內壓、改善腦水腫和微循環等恢復腦功能[10]。使用最多的前3類中藥：活血化瘀藥(188次，37.76%)、補虛藥(81次，16.70%)和清熱藥(51次，10.52%)。提示在采用活血化瘀兼清熱解毒方劑治療腦缺血時，以活血化瘀藥為主，清熱藥為輔。藥味苦和甘最為多見，藥性(四氣)主要集中在溫和平。苦具有瀉、燥和堅的特性，有清瀉火熱、破散、攻毒熱壅、瀉火存陰等特點；甘具有能補、能和、能緩的特性，有補虛、和中的作用。溫性中藥能散寒、溫里和祛風，平性中藥平和、作用較緩；歸經主要集中在肝經、心經和肺經。綜合分析，治療腦缺血根據病情選擇甘溫苦、歸肝心經中藥(紅花)、味苦、歸肝經中藥(赤芍)和甘溫、歸肝經中藥(川芎)。通過關聯規則分析發現，核心中藥組16種，支持度相對較高的中藥組合為牛膝-當歸-赤芍(活血化瘀藥-補虛藥-清熱藥)、牛膝-川芎-赤芍(活血化瘀藥-活血化瘀藥-清熱藥)、牛膝-桃仁-赤芍(活血化瘀藥-活血化瘀藥-清熱藥)、丹參-當歸-赤芍(活血化瘀藥-補虛藥-清熱藥)，可以看出治療腦缺血疾病多選用活血化瘀藥、清熱藥和補虛藥等相互配伍使用。同樣在因子分析結果中清熱藥、活血化瘀藥、補氣藥常用。可適當選擇活血化瘀藥川芎、桃仁、紅花等，清熱解毒藥牛黃，補虛藥黃芪、當歸等、清熱藥大黃、赤芍等組方配伍治療腦缺血疾病。聚類分析結果，客觀地反映中藥配伍的用藥規律，為臨床辨證分型提供參考。本研究聚類結果顯示，藥物分為五類。聚一類為熄風止痙、開竅醒神，藥物為全蝎、蜈蚣、石菖蒲。全蝎和蜈蚣均具有熄風止痙、攻毒散結、通絡止痛等功效[11]。聚二類為活血止血、清熱涼血、破血逐瘀，藥物為三七、生地黃。三七具有化瘀止血、活血定痛、行血不傷新等功效，臨床常用于治療缺血性腦卒中[12]；生地黃具有清熱涼血、養陰生津等功效[13]。聚三類為補氣活血，藥物為甘草、牛膝。甘草具有補脾益氣、抗炎解毒、提高機體免疫力和抗肝纖維化[14]等作用；牛膝[15]具有活血通經、引血下行等功效。聚四類為生津補氣、熄風止痙、活血化瘀，藥物為黃芪、地龍、丹參。地龍清熱熄風、通絡，可延長血小板血栓和纖維蛋白血栓形成時間，保護心血管系統[16]；黃芪具有補氣升陽，改善微循環，抑制血小板聚集的藥理作用[17]；丹參具有活血祛瘀和涼血消癰的功效，藥理作用可以抗凝血和抗血栓，增加血流量和改善微循環[18]。聚五類為活血化瘀、清熱涼血，藥物為當歸、紅花、川芎、桃仁、赤芍。桃仁、川芎和紅花均具有活血化瘀的功效[19-21]，當歸補血活血，4味藥均有抗凝血、抗血栓的藥理作用[22]；赤芍，清熱涼血、散瘀止痛[23]。由此可見，臨床應用活血化瘀兼清熱解毒方劑治療腦缺血時，常采用活血化瘀藥與清熱藥并用，同時輔以補氣藥，增加抗腦缺血的療效。采用活血化瘀和清熱解毒方劑治療腦缺血的同時，輔以益氣補血、熄風止痙和平抑肝陽藥，這些治療用藥符合中醫藥治病求本和標本兼治的指導原則。統計分析臨床試驗數據與胡躍強等[24]清熱化瘀方和祝美珍等[25]清熱化瘀II號方研究結果基本一致。

本研究以國內外常用多種數據庫為文獻來源，統計了臨床治療腦缺血的常用活血化瘀兼清熱解毒方劑。通過中藥類別、性味、歸經和功效的頻率分析和高頻中藥的關聯規則、因子分析及聚類分析，對治療腦缺血的活血化瘀兼清熱解毒方劑的臨床用藥特點和可能潛在的中藥藥對組合的數據分析，探討治療腦缺血的活血化瘀兼清熱解毒方劑用藥規律，分析總結適應臨床的潛在中藥組合，明確活血化瘀兼清熱解毒方劑防治腦缺血疾病的療效。本研究的部分結果為臨床防治腦缺血中藥配方發展提供理論參考依據。現代信息技術系統、高效、方便和快捷地整合中醫藥臨床資料，挖掘中藥治療疾病的潛在中藥配伍組方，為中醫藥的研究和發展提供思路。