復方多黏菌素B軟膏聯合重組人表皮生長因子治療糖尿病皮膚難愈性潰瘍的療效觀察

楊德勇，蔡雪桃，李潔華，皮肖冰，董 東，何小亮，覃 俊

(佛山市第一人民醫院皮膚科，廣東 佛山 528000)

據權威流行病學調查顯示，全國2017年糖尿病確診患者超過1.13億，而由于糖尿病基礎疾病引發皮膚潰瘍是該病嚴重的慢性并發癥[1]。臨床認為，皮膚難愈性潰瘍經過大約3周的常規處理仍不能好轉將明顯增加截止風險和其他不良結局[2-3]。同時，因糖尿病導致的皮膚難愈性潰瘍常因嚴重感染、循環障礙、神經營養障礙等因素而導致肉芽組織生長趨向老化，創面有慢性化發展趨勢[4]。復方多黏菌素B軟膏主要成分為硫酸多黏菌素，具有強效抗感染作用，尤其是皮膚局部大腸埃希菌和銅綠假單胞菌對該藥物敏感[5]。但是有學者提出，抗菌并不能促進糖尿病并發皮膚難愈性潰瘍患者痊愈，由于糖尿病患者內環境較為特殊，要實現創面的快速修復需要依靠殘留皮膚充分發揮自身修復功能[6-7]。考慮到重組人表皮生長因子在動物基礎實驗中對局部血流灌注、創面止血和封閉等方面表現出的優勢，筆者嘗試聯合復方多黏菌素B軟膏和重組人表皮生長因子治療糖尿病皮膚難愈性潰瘍患者，取得了較好效果，現報告如下。

1 對象與方法

1.1研究對象：2018年5月～2018年11月，對廣東省佛山市第一人民醫院98例糖尿病皮膚難愈性潰瘍患者研究。糖尿病診斷參照《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》，皮膚難愈性潰瘍診斷參照《美國AHCPR標準》。入選標準：年齡20～69歲；血紅蛋白>105g/L，血漿白蛋白>33 g/L，血小板計數<100×109/L；無免疫系統疾病或自身炎性反應性疾病；語言表達清晰，無認知障礙。排除標準：正在接受皮質激素、免疫抑制劑治療；血糖難以控制的患者；受傷局部合并嚴重缺血或血管畸形的患者；腫瘤患者；妊娠期或哺乳期婦女；對研究所用藥物過敏者。兩組患者基本情況構成差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組患者均衡性好，可比性高。見表1。

表1 兩組患者基本情況

1.2分組及治療方法：用硬幣投擲法在患者入院時將其隨機分為兩組(正面為對照組、反面為試驗組)，所有患者均給予控制血糖、抗感染、手術清創(祛除壞死組織同時預防性使用抗生素)等基礎治療，并進行常規性的換藥護理，放置碘仿紗條覆蓋創面后采用無菌紗布或棉墊覆蓋，早期換藥頻率為3次/2 d，待創面逐漸愈合且分泌物及滲出不多時可間隔2 d換藥1次。換藥過程中用藥方法及種類具體如下。

對照組(復方多黏菌素B軟膏)：將復方多黏菌素B軟膏(浙江日升昌藥業有限公司，國藥準字H20161269)均勻涂抹于創面，保持局部覆蓋藥物大約2 mm，而后使用無菌紗布進行完善包扎。

試驗組(復方多黏菌素B軟膏聯合重組人表皮生長因子)：復方多黏菌素B軟膏使用方法同對照組，對清理后的潰瘍面使用重組人表皮生長因子外用溶液(Ⅰ)(商品名：金因肽，深圳市華生元基因工程發展有限公司，國藥準字S20010038)，藥量為10 g/100 cm2。繼而蓋以無菌紗布包扎。時刻注意傷口的分泌情況，若分泌物多，可增加換藥頻率至2～3次/d。

1.3數據采集：患者入院時采集基本資料(性別、皮膚潰爛部位、潰爛程度、病程等)，并記錄患者生肌時間、平均愈合時間、換藥次數。治療前、治療后(7 d)分兩次對患者潰爛面積、生活質量(國際通行生活質量評分，標準化得分0～100分，得分越高表示生活質量越好)進行記錄或評估。治療結束對患者臨床療效進行評價，體積=(長×寬×深)，創面愈合率=(治療前-治療后)/治療前×100%[8]。根據創面愈合率分為痊愈：創面愈合覆蓋率達到100%，傷口完全覆蓋上皮組織；顯效：創面愈合覆蓋率范圍76%～99%；有效：創面愈合覆蓋率50%～75%；無效：愈合覆蓋率<50%。

2 結果

2.1兩組患者治療前后潰爛面積及生活質量評分的比較:治療前比較，兩組患者潰爛面積及生活質量評分的差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后比較，試驗組患者潰爛面積顯著低于對照組患者，試驗組患者生活質量評分顯著高于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后潰爛面積及生活質量評分的比較

2.2兩組患者潰爛愈合情況的比較：試驗組患者平均生肌時間、平均愈合時間、換藥次數顯著低于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者潰爛愈合情況的比較

2.3兩組患者臨床療效的比較：兩組患者臨床療效比較，試驗組治愈人數顯著高于對照組患者，差異有統計學意義(Z=7.030，P=0.030)。見表4。

表4 兩組患者臨床療效的比較[例(%)]

3 討論

糖尿病皮膚難愈性潰瘍主要是由于高血糖影響、局部感染、神經和血管病變而引起的潰瘍性疾病，原始病因分為神經性和缺血性兩種，發展到最后的共同途徑是感染[9]。該類患者具有一定特征性，壞死組織和細菌分泌物位于竇道中不利于清創、換藥，加之炎性反應刺激導致局部毛細血管床阻塞明顯，這均不利于創面的修復[10-11]。同時由于糖尿病患者血糖水平失衡，直接導致內源性NO偏低，進而引發人體白細胞功能缺陷和免疫應答障礙，這些次生影響也將進一步延緩患者創面愈合時間[12]。

本研究進行治療前和治療后比較，發現對照組潰瘍面積由(16.20±4.08)cm2顯著降至(9.16±3.54)cm2、試驗組潰瘍面積由(15.97±5.26)cm2顯著降至(3.65±1.87)cm2，說明經過藥物治療，兩組患者創面均得到有效收斂。復方多黏菌素B軟膏作為多種物質組成的復方制劑，被臨床廣泛應用于皮膚細菌感染的治療和預防，復發中的多黏菌素可以直接殺滅革蘭陰性菌，因而可以對皮膚常見感染(尤其是革蘭陰性細菌引發的感染)有明顯療效。同時，隨著配方的改進，復方多黏菌素B軟膏陸續加入了新霉素和桿菌肽等物質，新霉素作為氨基糖苷抗菌藥，抗菌譜更為廣泛，而桿菌肽藥效主要體現為對葡萄球菌屬形成的抗菌作用[13-14]。該藥單獨使用可以形成類似于鹽酸環丙沙星軟膏的藥效，但不同文獻報道均顯示，單獨使用復方多黏菌素B軟膏對患者創面愈合的影響相對較小[15]。試驗組在對照組用藥基礎上加用了重組人表皮生長因子，這將促進局部傷口的快速修復。分析原因，糖尿病引發的局限性潰瘍病變常累積到動脈、靜脈等末梢循環，導致毛線血管管腔狹窄或閉塞，這將導致局部缺血情況遲遲不能改善[16]。重組人表皮生長因子聯用有助于一定程度改善患者局部上皮和白細胞功能，進而提升免疫應答能力，促進多層表皮的形成[17]。

研究還發現，兩組患者多項臨床觀測指標均存在顯著差異，如試驗組(15.26±7.14)d生肌時間明顯短于對照組(30.44±5.63)d，該數據驗證試驗組加用重組人表皮生長因子可以促進組織生長，可能與其增強上皮化、增加皮膚血管舒張性、改善肉芽組織有關。同時，重組人表皮生長因子也有助于進一步促進細胞增殖或分化，從而加快新生毛細血管形成、改善創面微環境[18-19]。纖維蛋白支架的快速形成也有助于凸顯復方多黏菌素B軟膏的抗菌和殺菌作用，促進富含具有抗菌作用的白細胞和單核細胞發揮自由趨化作用。

綜上所述，復方多黏菌素B軟膏治療糖尿病皮膚難愈性潰瘍基礎上，加用重組人表皮生長因子有助于加速潰瘍愈合，提升治療效果。但是本研究研究時間、納入病例數均有一定限制，所得結論具有一定局限性[20-21]。同時，由于本研究主要提供創面愈合時間、創面面積等指標來評價患者臨床療效，并未對生化指標進行詳細監測，因而不能從藥理機制更深層次的解釋藥物聯用的具體優勢和可能機制，這也將在后續研究中進一步完善。