老年膿毒癥合并橫紋肌溶解癥的臨床分析

趙 剛，郁紅萍

(1.上海市第五康復醫院老年醫學科，上海 201620；2.上海市松江區中心醫院感染科，上海 201620)

膿毒癥(Sepsis)是機體對感染失控的宿主反應導致危及生命的器官功能障礙的臨床綜合征[1]。老年人由于機體臟器功能衰退和免疫功能降低，是膿毒癥發生的高危人群。與年輕患者相比，老年患者常患有多種慢性病，一旦發生膿毒癥，極易導致多臟器功能衰竭，臨床病死率極高。

橫紋肌溶解癥(rhabdomyolysis，RM)是由于各種原因致使骨骼肌損傷壞死，細胞膜完整性破壞，肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌紅蛋白(Myoglobin，MYO)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase、LDH)等成分釋放到血液循環中，導致酸堿失衡、電解質紊亂、肌紅蛋白尿甚至急性腎功能不全的一種臨床綜合征[2]。感染是引起橫紋肌溶解癥的重要病因之一，尤其是嚴重感染。國外研究，細菌性膿毒癥患者中RM的發生率為22.3%[3]。但老年患者常因多病共存而掩蓋其臨床表現，廣大臨床醫師往往對此病認識不足，易造成漏診或誤診，而早期識別、早期干預又關系到患者的預后。且迄今為止國內外對于老年膿毒癥患者合并RM的研究較少，本文通過分析我院近年來收治的老年膿毒癥患者并發橫紋肌溶解的病例，以總結經驗，提高診療水平。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性分析2014年8月～2019年12月在上海市第五康復醫院住院診斷為膿毒癥合并RM病例的基本信息、發病過程、檢驗結果、診療過程及轉歸等情況。

1.2方法

1.2.1膿毒癥的診斷標準：根據Sepsis 3.0對膿毒癥的定義為因宿主對感染的反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙，并以膿毒癥相關序貫器官衰竭[sequential(sepsis-related) organ failure assessment，SOFA]評分較基線上升≥2(即感染+SOFA評分≥2分)，作為膿毒癥的臨床診斷標準[1]。

1.2.2RM的診斷標準：目前尚無統一的診斷標準，臨床多采用以下標準：①有引起橫紋肌溶解的病因，臨床表現多伴有肌痛、腫脹、肌無力、茶色尿等，甚至可出現少尿或無尿癥狀；②相關檢驗，血清肌酸激酶超過正常值上限5倍(>1 000 U/L)，肌紅蛋白血癥或肌紅蛋白尿；③除外心肌病變、慢性肌肉相關性疾病及原發性腎臟疾病[2]。

1.2.3急性腎損傷(acutekidneyinjury，AKI)診斷標準：腎功能在48h內迅速減退，血肌酐(serumcreatinine，SCr)絕對值升高>26.4μmol/L，或較基礎值升高>150%，或尿量<0.5 ml/(kg·h)超過6 h[4]。

2 結果

2.1一般資料：本文中9例患者中男6例，女3例，男女比例為6∶3。年齡65～92歲，平均(80.89±8.63)歲。其中肺炎7例，泌尿道感染2例。最高體溫為(38.48±0.78)℃。7例有高血壓病史，4例有糖尿病史，2例有冠心病史，2例有腦梗死病史，1例有腦外傷病史，1例有心房顫動病史，1例有慢性腎功能不全病史，1例有老年性癡呆病史。9例患者英國國家早期預警評分(national early warning score，NEWS)平均(10.89±3.11)分，序貫性器官功能衰竭評分(SOFA)平均(8.00±2.79)分。見表1。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。

表1 9例患者的一般資料

2.2臨床表現：除原發疾病的癥狀以外，患者還有以下癥狀：發熱(8/9)、納差(9/9)、意識障礙(7/9)、乏力(8/9)、肌痛(6/9)、尿色深(6/9)、尿少(5/9)、胸悶(3/9)、惡心(2/9)、嘔吐(1/9)。

2.3實驗室檢查

2.3.1血常規及炎性反應指標、電解質：入院時9例患者的白細胞(white blood cell，WBC)均大于10×109/L，平均(14.44±2.39)×109/L，中性粒細胞百分比亦明顯升高。C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)平均(166.05±104.18)mg/L，降鈣素原(procalcitonin，PCT)平均(4.83±4.72)ng/ml。8例患者有不同程度的電解質代謝紊亂，血鉀 (K+)平均(4.10±0.88)mmol/L，血鈉(Na+)平均(148.54±16.58)mmol/L。血氯(Cl-)平均(108.81±19.03)mmol/L。見表2。

表2 9例血常規+炎性反應指標、電解質

2.3.29例患者血清酶學、肝腎功能：患者的CK值平均為(2 406.82±1353.83)U/L，Mb值平均為(2 623.33±768.3)ng/ml。多數患者出現肝腎功能異常，天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)平均(97.15±63.15)IU/L，丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)平均(34.43±22.86)IU/L，AST升高幅度大于ALT，AST/ALT平均3.37±2.19。8例患者出現肌酐升高，SCr平均(290.48±129.18)μmol/L。見表3。

表3 9例患者血清酶學、肝腎功能

2.49例患者病原學檢查：所有患者均進行痰培養或尿培養及血培養檢測，痰培養中1例為鮑曼不動桿菌，1例為肺炎克雷伯菌，尿培養中1例為糞腸球菌，1例為奇異變形菌，其余未檢測出病原菌。見表1。

2.5治療及預后：患者住院期間均給予液體復蘇、抗感染、抗休克、堿化尿液、保肝護腎、調節血糖、營養支持及其他對癥支持治療。9例患者中有1例轉入監護室接受有創通氣及連續腎臟替代治療。患者中死亡2例(22.22%)，均為女性，于住院第16天和第19天死亡。1例因病情危重于住院第6天應家屬要求自動出院，其余6例(66.67%)經治療16～43 d康復出院，平均住院(25.33±11.1)d。見表1。

3 討論

在老年人中，最常見的三大感染途徑包括：呼吸系統、血液系統及泌尿生殖系統。本研究中的患者年齡都大于65歲，其中7例為肺炎，2例為泌尿道感染，均有相應的癥狀和體征，且血白細胞計數、C-反應蛋白(C-reactiveprotein，CRP)及降鈣素原(procalcitonin，PCT)明顯升高。PCT因其良好的敏感性和特異性，廣泛用于感染性疾病的鑒別診斷，還可作為病情嚴重程度評估的重要參考工具[5]，尤其是能反映膿毒癥的嚴重程度。與其他感染標志物相比，降鈣素原對細菌感染的特異性更好，可以幫助醫生更好地區分細菌和非細菌性感染[6]。一般情況下，當 PCT 的濃度達到0.5 μg/L時，即可認為存在感染，本研究中的病例PCT 濃度均大于1.0 μg/L，故感染性診斷成立。

膿毒癥是宿主對感染的反應失控導致危及生命的疾病，是院內死亡的最常見原因之一，也是最昂貴的治療疾病之一。老年人由于生理功能衰退，各器官、組織、細胞等代謝下降，機體免疫功能低下，且常合并多種慢性基礎疾病，容易并發各種感染而發生膿毒癥。老年膿毒癥患者病情兇險，病死率高達40%，絕大多數膿毒癥患者從發病到死亡時間不到30 d[7]。早期識別膿毒癥可挽救生命，但需對患者進行密切的持續性監視，而疾病的潛在癥狀和體征又很容易被忽視。膿毒癥的病情是一個動態變化過程，目前對其病情嚴重程度和預后判別尚缺乏較有效的指標和方法。如干預不及時，可發展為MODS，甚至死亡[8]。因此，早期對患者的嚴重程度做出正確的判斷，及時干預，是提高治愈率、降低死亡率的關鍵。被公認的膿毒癥識別與診斷工具包括“序貫器官衰竭評分(SOFA)”“ APACHE Ⅱ評分”等。但這些評分方法多以ICU住院病例為基礎，需要較多實驗檢查數據作支持，項目繁多且時間相對滯后。而絕大多數老年患者并不能早期入住ICU，常常是首診于普通內科或老年科。國外研究顯示，超過半數的膿毒癥患者在普通病房接受治療[9]。因此SOFA、APACHE Ⅱ評分的實用性不足。Sepsis 3.0提出適用于早期判斷的“快速序貫器官衰竭評分(qSOFA)”，可作為早期膿毒癥的篩查工具，以鑒別出預后不良的疑似或確定感染患者[1]。王春源等人的研究發現，NEWS評分與APACHE Ⅱ評分、SOFA評分存在顯著相關，且評分項目簡單，各個指標更容易早期獲得，有利于臨床醫生對患者病情進行早期判斷，以及時識別危重患者進行早期臨床干預，改善患者預后[10]。本研究的病例中有7例qSOFA評分≥2分，另2例qSOFA評分為1分，9例的NEWS評分均≥7分，危險等級屬于高危。而在完善相關實驗室檢查之后，9例患者的SOFA評分均較基線升高超過2分，提示存在器官功能障礙，膿毒癥診斷成立。因此我們認為采取PCT與qSOFA 、NEWS相結合的方法，有助于迅速、準確地判別膿毒癥患者的病情嚴重程度。

橫紋肌溶解癥是指多種因素引起橫紋肌細胞損傷壞死、導致細胞膜完整性的改變，進而細胞內容物漏出，而引起的臨床綜合征。其病因可分為創傷性(如擠壓傷、手術、劇烈運動等)和非創傷性(藥物、毒物、感染等)兩大類[11]。目前發現非創傷性因素造成的橫紋肌溶解至少是創傷性橫紋肌溶解的5倍以上[12]，而感染誘發的橫紋肌溶解癥占20%。許多細菌、病毒都可以引起RM。本研究中9例老年患者均存在細菌性感染，其中1例鮑曼不動桿菌，1例肺炎克雷伯菌，1例糞腸球菌，1例奇異變形菌。感染激發RM的機制尚不明確，主要考慮與以下因素相關：①致病菌對肌肉組織的直接侵襲；②致病菌代謝產物的毒性作用；③炎性反應遞質、壞死因子等介導的細胞毒性作用；④繼發免疫反應引起組織損傷；⑤高熱、寒戰、乏氧等導致肌肉損傷[13]。人體內約96%的CK存在于橫紋肌細胞中，當任何誘因導致橫紋肌溶解時，大量CK釋放入血，CK升高程度與橫紋肌損傷范圍有關。同時橫紋肌溶解時，大量肌紅蛋白也釋放入血，通常與球蛋白結合，當橫紋肌損傷嚴重時，肌紅蛋白超過血漿球蛋白結合能力，導致血肌紅蛋白水平明顯升高。由于CK在體內代謝緩慢，不易被血液透析清除，體內維持高峰時間高于肌紅蛋白代謝時間，因此作為RM的主要診斷指標之一。文獻報道CK>1 000U/L，對RM診斷有重要價值[14]。但老年人肌肉含量減少，CK升高的程度不像擠壓綜合征引起的橫紋肌溶解那么明顯。本文9例患者的CK和肌紅蛋白均顯著升高。肌紅蛋白的升高有助于橫紋肌溶解與心肌損傷的鑒別。RM的典型臨床表現為肌痛、乏力、深色尿，同時可伴有發熱、惡心、嘔吐等非特異性癥狀，但臨床出現典型“三聯征”的患者不足10%[15]。本研究9例患者中有6例肌痛、8例乏力、6例深色尿，同時具有“三聯征”的患者僅3例，而兼有二種癥狀的患者達到8例。因此對于老年患者，如果發現伴有肌痛、乏力、深色尿中的二種癥狀，要警惕存在橫紋肌溶解的可能，及時檢查肌酸激酶等指標。

膿毒癥患者中RM發生率相差很大，與不同學者納入膿毒癥的病因不同及RM的診斷標準不一有關。目前關于膿毒癥引起RM的機制尚不明確，細菌內毒素直接或間接觸發，炎性反應過程中釋放大量炎性遞質觸發的網絡效應以及膿毒癥發生時周圍組織循環灌注不足，導致周圍軟組織乏氧代謝等可能是引起橫紋肌損傷的原因之一。橫紋肌溶解發生后，機體出現嚴重的水電解質、酸堿失衡，釋放大量粒細胞集落刺激因子、巨噬細胞集落刺激因子以及內皮細胞損傷釋放大量炎性遞質和趨化因子導致級聯放大炎性反應等因素均可促進膿毒癥的發展。在發病機制上，二者可能是相互促進的關系。

急性腎損傷(AKI)是RM最常見的并發癥，RM導致急性腎損傷的發生率通常為13%～50%[16]。RM導致AKI的機制尚不清楚，目前提出的可能機制包括：①肌紅蛋白管型阻塞腎小管；②肌紅蛋白的直接腎毒性；③肌損傷后大量液體積聚于損傷的肌肉組織中，有效循環血量減少，導致腎缺血；④肌損傷后血管活性物質的變化引起腎缺血，腎小球濾過率降低。腎臟也是膿毒癥病理生理過程的重要靶器官，急性腎損傷是膿毒癥患者的常見并發癥。據報道美國40%～70%的AKI由膿毒癥引起。膿毒癥急性腎損傷發病機制包括：①腎灌注不足；②微循環失衡；③腎小管損傷；④多種細胞因子的激活；⑤線粒體功能異常[17]。AKI的早期診斷可以顯著降低死亡率、減少腎臟替代治療以及避免發展為慢性腎臟病。本研究中，有8例患者的BUN、Cr升高，AKI的發生率達到了77.78%，提示老年膿毒癥患者合并RM的AKI發生率高。由于早期確診了膿毒癥合并RM，及時應用廣譜抗菌素，并通過液體復蘇、糾正水電解質紊亂，同時給予谷胱甘肽保護腎臟、碳酸氫鈉堿化尿液、低分子肝素抗凝等治療，1例因進展至急性腎功能衰竭而行CRRT后好轉。最終死亡2例，1例由于病情危重自動出院，此3例患者年齡均在85歲以上，提示年齡是預后不良的重要因素。其余6例腎功能均較快恢復至發病前水平，治療有效率達66.7%。

綜上所述，老年群體的膿毒癥發病機制十分復雜，是多種因素綜合的復雜生理病理過程，包括炎性反應、免疫和凝血功能障礙等多個方面，涉及細胞功能、代謝和微循環等各種改變。當合并RM時，病理機制更加復雜，臨床常合并肝、腎、心、肺、胃腸道等臟器功能障礙。與其他常見老年疾病相比，目前對老年膿毒癥還缺乏系統的臨床研究，且老年膿毒癥呈現臨床表現不典型、并發癥多、膿毒癥的集束化治療往往被延誤，短期及長期致死率高的特點。橫紋肌溶解也并非罕見病，提高對老年膿毒癥患者合并RM的認識，是臨床診治的關鍵。因此筆者認為，臨床醫師應了解老年患者的生理變化和病理生理特點，充分認識老年患者疾病的復雜性，對老年感染患者，尤其是嚴重感染應及時評估病情，盡早明確是否存在膿毒癥，采取積極措施，預防和處理各類并發癥，保護臟器功能，改善預后。本研究是回顧性的，且樣本量較少，在今后的臨床研究中，可開展前瞻性、大樣本的研究，更好地探究老年膿毒癥合并橫紋肌溶解癥患者的臨床特點，為廣大老年患者提供更全面的診療服務。