膠原生物材料在臨床醫學上的應用

汪曉鵬

（甘肅省輕工研究院有限責任公司，甘肅蘭州 730046）

生物醫學材料是一類對人體細胞、組織、器官具有增強、替代、修復、再生作用的新型功能材料。它有獨特的基本要求：①具有生物相容性，要求材料在使用期間，同機體之間不產生有害作用，不引起中毒、溶血、凝血、發熱、過敏等現象；②具有生物功能性，在生理環境的約束下能夠發揮一定的生理功能；③具有生物可靠性，無毒性，不致癌、不致畸、不致引起人體組織細胞突變和組織細胞反應（即“三致物質”），有一定的使用壽命，具有與生物組織相適應的物理機械性能；④化學性質穩定，抗體液、血液及酶的作用；⑤針對不同的使用目的具有特定功能。

按生物醫用材料性質的不同可分為四大類：①醫用金屬材料。主要用于硬組織的修復和置換，有鈷合金（Co-Cr-Ni）、不銹鋼、鈦合金（Ti-6Al-4V）、貴金屬系、形狀記憶合金、金屬磁性材料等7 類，廣泛用于齒科填充、人工關節、人工心臟等。②醫用高分子材料。有天然與合成兩類，通過分子設計與功能拓展，即合金化、共混、復合（ABC）等技術手段，可獲得許多具有良好物理機械性能和生物相容的新型生物材料。③生物陶瓷材料。有惰性生物陶瓷（氧化鋁陶瓷材料、醫用碳素材料等）和生物活性陶瓷（羥基磷灰石、生物活性玻璃等）。④醫用復合材料。由兩種或者兩種以上不同性質材料復合而成，取長補短，達到功能互補。主要用于修復或者替換人體組織、器官或增進其功能以及人工器官的制造。

膠原屬于細胞外基質的結構蛋白質，結構復雜，根據分子結構決定功能和性質的原則。其分子量大小、形狀、化學反應以及獨特的生物分子等對功能、性質起著決定性作用。膠原來源廣泛，資源豐富，性質特殊。是21 世紀生物醫學材料研究和應用的熱點和重點[1]。

1 膠原生物醫學材料的優勢

（1）低免疫源性。組織膠原具有一定的免疫性，20 世紀90 年代研究發現，其免疫源性來自于端肽及變性膠原和非膠原蛋白質，在提取膠原時，除去端肽及純化分離掉變性膠原和非膠原蛋白，能得到極弱免疫原性的膠原材料。（2）與宿主細胞及組織之間的協調作用。其特點：①膠原有利于細胞的存活和促進不同類型細胞的生長；②膠原不但可增加細胞黏結，而且有利于控制細胞的形態、運動、骨架組裝及細胞增殖與分化。（3）止血作用。膠原的四級特殊結構能使血小板活化、釋放出顆粒成分，起到迅速凝血的作用。（4）可生物降解性。膠原是一種特殊的生物降解材料，其降解性作為器官移植的基礎。（5）物理機械性能。膠原的三螺旋結構以及自身交聯而成網狀結構，使其具有很高的強度，可滿足機體對機械強度的要求；另外通過進一步的交聯增強其強度，而且采用不同的交聯劑可獲得不同的強度和韌性材料。通過復合和接枝共聚能獲得更多性能優良的材料。（6）組織工程（Tissue engineering）。膠原的優良特性使其在組織工程中扮演更重要的角色，大量應用于臨床，前景廣闊。

2 膠原在生物臨床醫學上的應用[2]

圖1 生物醫學材料在人體中的應用示意圖

（1）手術縫合線。當前應用的天然與合成材料制備縫合線均存在這樣那樣的不足和缺陷，或者不能自然吸收，需要拆線；或者與組織反應大，引起發炎、造成傷口瘢痕明顯；或者吸收時間過長等。而膠原制備的縫合線既有與天然絲一樣的高強度，又有可吸收性；使用時有優良的血小板凝聚性能，止血效果好，有較好的平滑性和彈性，縫合結頭不易松散，操作過程中不易損傷肌體組織。可采用復合與交聯改性方法提高縫合線功能和性能，制備的可吸收縫合線有：①純膠原可吸收縫合線；②膠原/聚乙烯醇共混復合；③膠原/殼聚糖復合可吸收縫合線；④膠原/殼聚糖/聚丙烯酰胺復合可吸收縫合線。（2）止血纖維。膠原纖維是一種天然的止血劑和凝血材料，且止血功能優異。膠原纖維是一種集止血、消炎、促愈為一體，可被組織吸收，無毒、無副作用的醫用功能纖維，相比于以前使用的氧化纖維素、羧甲基纖維素及明膠海綿等止血材料，其效果要好的多。（3）止血海綿。膠原海綿有良好的止血作用，能使創口滲血區血液很快凝結，被人體組織吸收，一般用于內臟手術時的毛細血管滲出性出血。臨床應用于普外科、心血管外科、整形外科、泌尿外科、骨科、皮膚科、燒傷科、婦產科以及口腔科、耳鼻喉科、眼科等幾乎所有的手術。（4）代血漿。當人體由于外傷或其他原因發生意外急性失血時，最佳方法必須立刻輸血，但眾所周知，血液來源非常困難！而且不能長久保存，輸血之前還需鑒定血型和配型。因此，尋找理想的代用品成為人們的夢想。20 世紀50 年明膠代血漿受到重視，且符合血漿的條件和性質，國外已大量使用，我國正在積極推進其產業化。國外明膠類代血漿有脲交聯明膠、改性液體明膠和氧化聚明膠3 種。國內有氧化聚明膠、血安定（Gelofusine）海星明膠和血代（Haemaccel）。（5）水凝膠。水凝膠是一些由親水大分子吸收了大量水分形成的溶脹交聯狀態的半固體（三維網絡），能保持大量水分而不溶解，具有良好的溶脹性、柔軟性和彈性，以及較低的表面張力等特殊性質。交聯方式有共價鍵、離子鍵和次級鍵（范德華力、氫鍵等）。水凝膠是高分子凝膠中的一類，可分為物理凝膠和化學凝膠。為改善性能需對天然高分子與合成高分子進行共混復合制備新型水凝膠（互穿網絡水凝膠），現已取得很大進展。制成的復合材料有膠原/聚甲基丙烯酸羥乙酯水凝膠、膠原/聚乙烯醇水凝膠、膠原/聚異丙酰胺水凝膠、膠原/殼聚糖水凝膠等。（6）敷料。敷料是能夠起到暫時保護傷口、防止感染、促進愈合作用的醫用材料。有普通敷料（常用植物纖維紗布）、生物敷料（膠原蛋白及其改性產品以及左旋糖酐、殼聚糖、淀粉磷酸酯等）、合成敷料和復合敷料等四種。開發使用的品種有海綿型敷料、膠原膜敷料、凝膠敷料。（7）人工皮膚。人工皮膚是在創傷敷料基礎上發展起來的一種皮膚創傷修復材料和損傷皮膚的替代品。其制備方法采用復合與交聯法，一是提高膠原的機械強度；二是膠原與其他天然高分子進行雜化改善機械性能和生物活性。（8）人工血管。人工血管是近年來組織工程（一門多學科的交叉科學）研究的重點之一。當今臨床應用的人工血管主要是人工合成材料制成的，最早是滌綸纖維編織的人工血管，但只能對大口徑血管有較短的替代作用。后來開發聚四氟乙烯（PTFE）、聚氨酯（PU）、膨體聚四氟乙烯（ePTFE），并采取多種方法進行改性，以適應血管植入的要求。此外，還有生物降解材料如聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸（PLA）、聚乳酸異構體（PLLA）等。（9）人工食管。分為兩種，一種是用自身的其他組織或器官（如結腸、空腸、胃、胃管和游離的空腸等）加工而成，現已廣泛應用于臨床，優缺互見；另一種是人工合成材料加工而成，比如塑料管、金屬管、PTFE 管、硅膠管等，效果均不理想。最早制成使用的聚乙烯（PE）管，此后發展了PTFE、硅橡膠、硅膠涂覆的滌綸編織管（PET）、碳纖維管等。近年以來，使用聚乙烯醇（PVA）、PLA 降解塑料。用降解塑料制作無細胞支架的人工食管、組織工程化食管等。（10）心臟瓣膜。分為機械瓣膜（金屬瓣）和生物瓣膜。心臟瓣膜支架材料有可降解合成高分子和生物高分子。可降解合成高分子有PLA、PGA 及二者共聚物（PGLA），此外還有聚β—羥基烷酸酯、聚羥基丁酸酯（PHB）；生物高分子材料有膠原、纖維蛋白凝膠、去細胞瓣膜支架等。（11）骨的修復和人工骨。目前仍以金屬（不銹鋼、鈷鉻合金、鈷鎳合金、鈦合金）為主；高分子材料，諸如PTFE、聚硅氧烷、高密度聚乙烯（HDPE）、陶瓷（結晶氧化鋁、羥基磷灰石）以及復合材料。膠原以其獨特的性能成為不可或缺的生物材料，在骨修復中起舉足輕重作用。①在組織引導再生術中（guided tissue regeneration,GTR）能起到“誘導成骨”、“傳導成骨”，實現再生修復和骨愈合的作用。②組織工程化骨組織的構建。包括三個方面：一是尋求能夠作為細胞移植與引導新骨生長的支架結構作為細胞外基質（ECM）的替代物；二是種子細胞；三是組織工程骨的組織還原（骨缺損修復）。（12）角膜與神經修復。角膜膠原膜和組織工程化角膜；人工神經支架采用膠原、膠原/殼聚糖或膠原/糖胺聚糖等。（13）藥物載體。藥物載體由高分子材料充當，大多數為傳遞系統，其主要成分是膠原和明膠。有膠原膜、膠原海綿、藥用膠囊和微膠囊和丸劑與片劑。（14）固定化酶載體。膠原可作為細胞或酶的載體，其特點：①膠原本身是蛋白質，對酶和細胞的親和性是其他材料不可及的；②膠原蛋白成膜性好，可制成各種酶膜；③膠原蛋白肽鏈上具有許多官能團，諸如羧基、氨基、羥基等，易于吸附和固化。膠原蛋白有很好的生物相容性，在體內可被逐步吸收，交聯接枝共聚后賦予了材料良好的物理機械性能，且可在體內長期保存。廣泛應用于人體的各個部位。生物醫學材料在人體的應用部位，詳見圖1[3]。

3 結語

隨著社會文明的不斷進步，生命至上理念不斷深入人心，天賦人權，生命是任何人都不能剝奪的最高權利，人類對身心健康和生活質量越來越重視。當前，新型材料更多的應用于醫藥和臨床，尤其如膠原基生物材料，以其獨特的優勢和優異的性能在這一領域大顯身手。科技改變未來、改變生活，天然高分子與合成高分子材料通過共混、復合、合金化、納米化等技術手段，制備成多種新穎獨特的新材料和新產品。尤其應用于臨床和組織器官工程挽救了數以萬計的人類生命并提高了生命質量和延長了壽命。隨著3D 打印技術在生物醫療領域的快速發展，如何制備出適合3D 打印的不同類型膠原蛋白材料，并保證在打印過程中蛋白不變性、強度可控、易塑性等成為研究的新課題[4]。

當今，是生物高分子時代，隨著科技發展日新月異，生命科學和生物材料研究的不斷深入。生物醫藥是“十四五”的新興產業鏈。膠原在生物醫學、醫藥、組織器官工程和臨床醫學的應用將更加光明，潛力非常巨大。開發應用必將成為廣大科研人員研究的重點和熱點，我們將拭目以待有更多的新型材料和產品為人類的健康服務并造福人類。