兒童共濟失調鑒別診斷研究進展

趙 青，高 超，王 欣，王唯一，鄭華城

(1.河北醫科大學附屬河北省兒童醫院 神經內科，河北 石家莊 050031；2.河北醫科大學第一醫院 神經內科，河北 石家莊 050000)

共濟失調是兒童神經系統疾病相對常見的臨床表現，其體征不難發現，年長兒常表現為走路不穩、意向性震顫等，嬰兒或幼兒可能僅表現為坐立不穩，不能行走或拒絕行走[1]。兒童共濟失調鑒別診斷廣泛，臨床易誤診、漏診，其病變部位可以是小腦、額葉、本體感覺(周圍神經、脊髓)或者內耳、前庭[2]。仔細的查體及詳細的詢問病史有助于尋找病因。共濟失調不同的發病過程及伴隨癥狀提示應考慮的鑒別診斷不同，如：急性共濟失調合并偏癱的患兒提示急性播散性腦脊髓炎可能；慢性進行性共濟失調合并發育落后則提示遺傳代謝性疾病可能，本文將根據病程的不同來分別闡述兒童共濟失調常見的鑒別診斷。

1 急性共濟失調

1.1中樞神經系統感染后炎癥反應

1.1.1感染后急性小腦性共濟失調(APCA) 是兒童最常見的急性共濟失調病因，其發病機制是各種急性感染后自身免疫反應所引起的小腦損害。兒童1～4歲多見，約80%的患者在共濟失調前1～3周有前驅感染史。多繼發于水痘、腮腺炎、手足口、麻疹、風疹、結核等傳染病感染后。其他病原體包括埃博斯坦(EB)病毒、支原體、流感病毒、單純皰疹病毒、微小病毒B19[3]、傷寒桿菌[4]等。腦脊液常規檢查多無明顯異常，可表現為蛋白和細胞輕度增高，少數患兒腦脊液中可見寡克隆區帶。有研究顯示在水痘[5]、EB病毒[6]和支原體感染[7]后免疫球蛋白G和免疫球蛋白M對小腦浦肯野細胞有反應，這為此類患兒接受免疫治療提供支持。影像學檢查多數是正常的，這可與中樞神經系統感染后其他炎癥反應相鑒別。該病預后良好，多數在1周內好轉，少數在3～4個月內完全恢復，個別病例共濟失調、震顫、構音障礙等癥狀持續更長時間，成為后遺癥，極少數患兒可有復發。

1.1.2感染后急性小腦炎 是一種感染后小腦綜合征，早期對這一術語的描述并沒有與APCA區分開。Horowitz等[8]在1991年報道了1例患有嚴重共濟失調癥合并腦炎以及CT和MRI顯示小腦水腫的患兒，首次援引了急性小腦炎來描述一個在影像學上有明顯小腦水腫特征的共濟失調綜合征。此類患者MRI最具特征性的表現是小腦彌漫性腫脹，常合并腦積水或扁桃體疝，嚴重時可危及生命，需要手術減壓[9]。因此，感染后急性小腦炎和APCA是兩種不同的疾病，前者的診斷主要應用于影像學上提示小腦嚴重水腫的病例。

1.1.3急性播散性腦脊髓炎(ADEM) ADEM是一種免疫介導的、廣泛累及中樞神經系統白質的特發性炎癥脫髓鞘疾病，常見于兒童與青少年，往往與感染、疫苗接種有關。兒童發病率約為0.4/10萬，平均年齡為6.5歲，其中64%的患者年齡在2～10歲之間[10]。共濟失調是ADEM的常見臨床特征。在一項為期12年的前瞻性研究中，84例ADEM患者中有42例(50%)患者有共濟失調，64例(76%)患者有偏癱，58例(69%)患者有腦病，其中16例進展為昏迷[11]。ADEM的MRI常表現為白質內不對稱的、多發片狀和(或)點狀病灶，病變可以同時累及腦干、基底節區或皮層[12]。典型的ADEM在臨床上容易與APCA相鑒別，因為前者通常伴有局灶性神經功能缺損癥狀，不能用發熱解釋的腦病以及特征性的影像學成像。

1.1.4Miller Fisher綜合征(MFS)和Biekerstaf 腦干腦炎(BBE) 目前認為MFS是急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病(AIDP)的變異型，約占AIDP患者的5%。典型的MFS以共濟失調、腱反射減退和眼外肌麻痹三聯征為主要臨床表現。BBE的臨床表現為進展性的眼外肌麻痹、共濟失調及意識障礙，以中樞神經受損為主，部分患者的頭顱MRI檢查中出現中腦、橋腦、延髓、丘腦、小腦或胼胝體T2WI高信號。Odaka等[13]在2001年通過對194例抗GQ1b IgG抗體陽性患者的回顧性分析發現，MFS、伴眼外肌麻痹的GBS、BBE和急性眼外肌麻痹具有相同的自身免疫機制，是關系密切的連續性疾病，首次提出了“抗GQ 1b抗體綜合征”這一術語。隨后的多個臨床研究及免疫組化研究均表明抗GQ 1b抗體綜合征是空腸彎曲菌、流感嗜血桿菌等感染誘導產生抗GQ 1b抗體，并與動眼、滑車、展神經、四肢肌梭和腦干的GQ 1b結合，導致中樞及周圍神經系統受累，表現為眼外肌麻痹、共濟失調和意識障礙為特征的自身免疫性連續性疾病譜[14-15]。因此，MFS和BBE是有著相同發病機制和不同臨床表現的疾病。治療上均采用血漿置換和靜脈注射丙種球蛋白。此類疾病預后良好，部分患者呈自限性，但并發癲癇、肺水腫及腦干損害引起的意識障礙患者有死亡風險。

1.2藥物中毒 藥物中毒是兒童急性共濟失調的常見原因。1～3歲兒童藥物中毒的發生率最高，以誤服為主，其中以神經系統鎮靜、安眠、抗驚厥及抗精神病藥物居多[16]。張建軍等[17]對178例兒童急性共濟失調病因分析表明有44例患兒因藥物中毒引起。目前報道最多可引起共濟失調的藥物是苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、地西泮、甲氧氯普胺、氟哌啶醇[18]。有報道顯示托吡酯用至200～1 000 mg/d時，約有16%患者出現共濟失調[19]。國外亦有文獻報道右美沙芬用量>15 mg/d時可出現持續性的共濟失調及眼球震顫，國內尚無此類報道[20]。因此，在接診急性共濟失調患兒時，應詳細詢問病史、近期患兒及家庭成員服藥史。若有癲癇病史的患兒，出現急性共濟失調，應首先考慮是否為抗癲癇藥物過量、中毒所致，盡快完善血藥濃度。抽動穢語綜合征患兒有近期服用氟哌啶醇史，出現共濟失調，應考慮是否為該藥過量、中毒所致。

1.3腦血管病 兒童腦血管病發病率很低，約為3～15/10萬，但后果嚴重，病死率約為0.34/10萬，是兒童十大病死原因之一[21]。兒童腦血管病分缺血性卒中和出血性卒中，累及小腦時可出現共濟失調，常見的病因有椎基底動脈閉塞、椎動脈夾層、海綿狀血管瘤、靜脈竇血栓形成或后顱窩的動靜脈血管畸形。單側小腦受損時出現同側肢體共濟失調。急性共濟失調可能是小腦卒中患兒最初或最主要的表現，頭痛和嘔吐是常見的伴隨癥狀，雖然此類疾病發病率低，但早期診斷至關重要。

1.4后顱窩腫瘤、膿腫及外傷 兒童期顱內腫瘤約有50%～60%位于后顱窩，常見的有星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤等，腫瘤生長的部位多位于小腦半球、蚓部、四腦室及腦干[22]。由于后顱窩腫瘤的直接壓迫，早期即可出現腦脊液循環通路的梗阻，因此，頭痛、嘔吐等顱內壓增高征象是兒童后顱窩腫瘤早期出現的最常見、最重要的臨床表現特征。除外后顱窩腫瘤，小腦膿腫及外傷后血腫均可出現急性共濟失調表現。

1.5眼球陣攣-肌陣攣綜合征(OMS) OMS是一種罕見的神經系統疾病，常與惡性腫瘤相關，在兒童以神經母細胞瘤(NB)多見，臨床表現為眼球陣攣、肌陣攣、共濟失調、行為改變及睡眠障礙等。自Kinsbourne于1962年首次報道本病以來，國內外關于本病的報道逐漸增多。OMS發病率兒童多于成人，以嬰幼兒多見，平均發病年齡約為20個月。OMS分為副腫瘤性OMS和特發性OMS，其發病機制均與自身免疫有關。在兒童OMS患者合并NB約占50%，而兒童NB中OMS的發病率約2%～3%[23]。此外，OMS的發生還與感染、中毒等因素有關。OMS患者的血清及腦脊液中均發現許多自身抗體，提示這種疾病與體液免疫相關，但目前仍缺乏特異性抗體，且部分患者自身抗體檢測為陰性[24]，未知的抗體可能仍然存在，因此今后的研究應著重于應用與自身免疫性腦炎和細胞表面抗原不同的方法來鑒定OMS的免疫學機制。Pranzatelli等[25]發現大部分OMS患兒的CSF細胞數正常，但CD4/CD8比值下降，這提示細胞免疫也參與了OMS的發病機制。目前尚未有報道顯示OMS有遺傳傾向。從腫瘤本身來說，NB相關的OMS患兒相對于無OMS的NB患兒，其腫瘤的組織分級、 MYCN 拷貝及生物學表現相對要好，腫瘤病死率較低[23]，但OMS本身的遠期預后不好，>50%的患兒會遺留神經系統后遺癥[26]，最常見的是語言障礙，且易復發，需長期治療。有報道稱，OMS診斷與治療間隔超過2個月的患兒更易出現神經系統后遺癥[27]。NB與OMS的嚴重性無關，且與OMS發生的先后也無一定關系。因此，早期診斷、早期治療、長期隨訪是改善此病預后的關鍵。

1.6心因性疾病 兒童心因性疾病是指無器質性疾病基礎，由心理因素引起的一類疾病，其特點為臨床表現復雜多樣，易于誤診，近年來兒童心因性疾病發病率有逐年上升的趨勢。Wassmer 等[28]在一項研究中評估103例后天步態障礙的患兒，其中8例患有特發性共濟失調，年齡在10～15歲之間，所有患有特發性步態障礙的兒童都有明顯的缺課行為。國內亦有報道心因性疾病誤診為急性小腦共濟失調病例，學習壓力過重是導致兒童心因性疾病的重要因素[29]。此類患兒心理治療有效率達90%，但部分患兒療效不穩定。臨床接診醫師應對本病引起重視，進行相應的輔助檢查以除外器質性病變，仔細觀察患兒癥狀的變化特點，同時對患兒心理及社會背景充分了解，才能對該病做出有說服力的判斷，另外更應長期隨訪觀察避免誤診器質性疾病。

2 發作性共濟失調(EA)

EA是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，通常為離子通道基因突變所致，臨床表現以發作性的小腦共濟失調或平衡障礙為主，可伴隨眩暈、構音障礙、癲癇、肌纖維顫搐、眼震等癥狀，發作時間持續數秒至數小時不等。自1946年Parker首次報道了該病以來，隨著分子遺傳學的不斷發展，越來越多的亞型被人類認識，截止到目前已發現EA1～8個亞型[30-31]。該病發病率低，早期容易被誤診為癲癇、后循環缺血、重癥肌無力等疾病。接診此類患兒應詳細詢問其家族史、臨床表現，完善基因檢測確定病因。該病嚴重影響患兒生活質量，但早期診斷、早期治療，預后良好。 見表1。

表1 不同類型EA基因、臨床表現及治療情況比較

3 慢性進行性共濟失調

3.1遺傳性共濟失調

3.1.1常染色體顯性遺傳小腦性共濟失調(ADCA) 又稱脊髓小腦性共濟失調(SCA) 是一種神經退行性疾病，其病理改變主要為小腦、腦干、脊髓變性，臨床表現為進展性小腦共濟失調、構音障礙、眼球震顫、認知障礙、椎體束及椎體外系征以及周圍神經病等。目前已經發現40余種基因亞型[32]，由于不同亞型基因突變位點位于不同染色體的不同條帶上，因此這類疾病臨床表現復雜，具有明顯的多態性和遺傳異質性，基因檢測是確定基因亞型的唯一方法。目前國內外對SCAs都沒有更好的辦法進行有效的預防和治療，新近開展的干細胞移植研究或許能為此類患者帶來希望。

3.1.2常染色體隱形遺傳小腦性共濟失調(ARCA) ARCA是一組罕見的神經退行性疾病，目前已發現20余種，具有高度的遺傳異質性，發病年齡均在25歲之前，小腦綜合征是主要的臨床特征。以下主要介紹幾種較為常見的ARCA。

Friedreich型共濟失調(FRDA)發病率約為1/50 000，攜帶者約為1/110～100，是一種最常見的ARCA。以進行性共濟失調伴腱反射消失、深感覺障礙等為主要表現，常伴有心肌肥厚和糖尿病。多在5～25歲發病，預期壽命為35～50年，部分患兒會在早期死于心臟并發癥。本病的診斷標準[33]: ①青春期發病，一般多在20歲前起病；②進行性軀干及四肢共濟失調；③膝踝反射消失；④晚期逐漸出現構音障礙、錐體束征、震動覺及關節位置覺明顯減退和四肢無力；⑤2/3患者出現脊柱側凸和弓形足等骨骼畸形，以及肥厚性心肌病；⑥少數患者出現遠端肌萎縮、視神經萎縮、白內障和眼震等；⑦10%患者可伴發糖尿病。其中①～④為必要診斷條件，⑤～⑦為次要診斷條件。該病98%的患者是由于染色體9q13上的FXN基因第1內含子區的GAA三核苷酸異常重復擴增突變所致，另外2%～4%的患者是由于點突變所致[34]。多項研究發現CoQ10聯合維生素E治療FRDA有效[35-36]。艾地苯醌作為一種人工合成的CoQ10類似物，也被證實治療FRDA有效，且該藥能夠減輕心肌肥厚程度[37]。

共濟失調伴維生素E缺乏(AVED)，其臨床表現與FRDA相似，為共濟失調、構音障礙、進行性深感覺障礙、腱反射減弱或消失、錐體系損害以及血清維生素E缺乏，AVED的致病基因為位于8q13的TTPA，該基因突變可導致維生素E轉運功能障礙，引起維生素E在血液及組織中的濃度下降，從而引發一系列神經系統及其他組織異常[38]。長期補充維生素E可以延緩疾病進展，改善癥狀[39]，同時要注意飲食中脂類的攝入，并定期監測外周血維生素E的濃度及病情變化。

無β脂蛋白血癥(ABL)是一種罕見的代謝性疾病，發病率<1/10萬，臨床表現為腹瀉、脂溶性維生素缺乏、棘紅細胞增多、低血清膽固醇、血清中缺乏β脂蛋白，絕大多數病例合并色素性視網膜炎、脊髓小腦性共濟失調和肌病。神經系統損害是ABL最嚴重的臨床表現，近似于FRDA，其最主要的病理改變是脫髓鞘，與維生素E缺乏有關。若無治療，ABL患兒大多在10歲前后出現神經系統并發癥，并于30歲之前死亡。ABL的致病基因為位于4q22-24的MTP[40]，該基因突變可造成含載脂蛋白B的脂蛋白不能正常的組裝、分泌，脂質不能進行正常代謝，血漿內脂質下降、細胞內脂質堆積，形成ABL[41]。同時，脂溶性維生素(尤其是維生素E)在血漿中的轉運與含載脂蛋白B脂蛋白密切相關，ABL引起的維生素E缺乏是造成神經系統病變的主要原因。目前治療主要是減少脂肪的攝入，長期口服大劑量脂溶性維生素以延遲視網膜變性及神經系統并發癥的出現。

Refsum病是由于體內貯積的高水平的植烷酸的毒性作用所導致的，因此又名植烷酸貯積病，目前已確定的致病基因有2個，分別是PHYH和PEX7[42]。發病年齡一般為童年后期或青春期，病程呈漸進性進展，有緩解期，感染、妊娠、應激狀態下可表現為急性或亞急性發病。臨床表現以視網膜色素變性、多發性周圍神經病、小腦性共濟失調為三大主征，其中，視網膜色素變性常為首發癥狀，還可伴有耳聾、周圍神經病、心肌病、骨骼畸形、魚鱗病等癥狀。目前尚無有效的治療方法，最重要的是早期識別Refsum病，終身嚴格低植烷酸飲食，可明顯改善患者生存質量，重癥患者可行血漿置換術，從而使血漿植烷酸濃度降低緩解癥狀。

共濟失調性毛細血管擴張癥(AT)是一種損傷多系統的遺傳病，可累及神經、血管、皮膚、內分泌、單核巨噬細胞系統等[43]，其發病率為0.5～1.0/10萬，通常為1～5歲發病。其致病基因為ATM，位于11q22-23，包含66個外顯子[44]。ATM基因突變使細胞持續處于分裂期，受損的DNA在細胞不斷分裂的過程中得不到修復，導致基因組不穩定，染色體斷裂、易位、自發畸變率增高[45]。臨床表現為進行性小腦共濟失調、動眼失用、智力低下(30%～50%)、球結膜及面部毛細血管擴張、反復呼吸道感染，晚期易合并惡性腫瘤(患癌率較正常人高約100倍)。實驗室檢查提示AFP水平升高，低丙種球蛋白血癥、外周血淋巴細胞減少、染色體斷裂、移位等。頭顱MRI顯示小腦萎縮，肌電圖提示運動和感覺傳導速度減慢。目前無有效的治療方法，避免暴露于紫外線或放射線，可給予丙種球蛋白預防感染，遺傳咨詢及產前診斷有重要意義。

3.2線粒體病是由線粒體DNA或核DNA缺陷引起線粒體功能異常所導致的一組臨床疾病，常常多系統受累。共濟失調常是其臨床表現之一，多見于Leigh綜合征、Alpers綜合征、脊髓小腦共濟失調伴癲癇發作綜合征(MSCAPS)、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維(MERRF)、Kearns-Sayre綜合征(KSS)、神經源性肌萎縮-共濟失調-色素視網膜病變綜合征(NARP)[46]。多數患者出現血乳酸增高。Leigh綜合征患者頭顱MRI顯示雙側基底節、中腦導水管周圍、四腦室底部對稱長T2信號，少數患者存在腦白質彌漫性異常[47]。KSS患者的頭顱MRI多表現為腦萎縮，皮質下白質以及丘腦、基底節和腦干長T2信號。Alpers綜合征的頭MRI多表現為腦萎縮以及皮質下白質長T2信號，以頂葉和枕葉為主[48]。因mtDNA或核DNA突變的類型不同以及各種類型的線粒體病具有獨特突變的規律，可以選擇合適的基因檢測方法。見表2。

表2 不同線粒體病的致病基因和臨床表現

4 慢性非進行性共濟失調

共濟失調型腦性癱瘓約占腦性癱瘓總數的5%～10%，多因小腦先天形成時出現的障礙所引起，臨床表現為運動發育落后、平衡功能障礙，常伴有智力低下。Jackson等[49]認為50%的共濟失調型腦癱符合常染色體隱性遺傳的特征，他曾應用全基因組分析一個共濟失調型腦癱亞洲家系，發現該家族中的遺傳位點為9p12-q12號染色體。這類患兒的頭顱影像學檢查陽性率較高，頭顱CT 征象主要為第四腦室擴大及小腦軟化灶[50]，頭顱MRI陽性率約為80%, 主要表現為小腦受損，如小腦蚓部發育不良、雙側小腦半球體積縮小、小腦的溝加深等，其中以小腦半球改變居多[51]。盡管共濟失調型腦癱患兒運動里程碑發育明顯落后，但大多數患兒在5歲后能獨立行走，因此該病的病程平穩、和緩，經過治療可以趨于好轉，這與FRDA等其他常染色體隱性遺傳病不同，后者患兒的出生史和生后初期發育正常，發病后癥狀呈進行性進展，且累及多個系統，借此可與共濟失調型腦癱相鑒別。

兒童共濟失調病因范圍廣泛，包括從感染、中毒到罕見的遺傳代謝性疾病，依據疾病病程的不同分析其不同的發病原因，有助于在臨床過程中早期診斷、治療，避免誤診、漏診。但必須指出的是，某些疾病的病程不是一成不變的，如眼球陣攣-肌陣攣綜合征遺留神經系統后遺癥時，其病程表現為慢性；某些代謝性疾病，如Leigh病等在早期癥狀不明顯時，合并感染，可出現急性發作。在急診室，所有急性共濟失調的患兒均應考慮毒理分析，近期存在病毒感染史，可能提示APCA，若同時存在發熱、意識障礙，應考慮ADEM。若仔細查體發現明確的神經系統定位體征，應注意顱內占位及腦血管病，頭顱影像學有助于診斷。在代謝性疾病或遺傳性疾病中，共濟失調幾乎不可能是獨立的癥狀，及時發現其他系統受損情況，有助于分析病因。對于某些代謝性疾病，如AVED、ABL、Refsum病等，早期診斷及治療，其部分癥狀是可逆的，對于提高病人生活質量及預后有重要意義。對于發作性或慢性共濟失調的患兒，應詳細詢問家族史，基因檢測常能最終明確病因。兒童共濟失調病因復雜，早期癥狀單一，或不典型，長期隨訪也是避免誤診、漏診的重要手段。盡管目前仍有許多疾病尚無有效的治療方法，但隨著基因技術的不斷發展，靶向治療、基因替換、干細胞移植或可帶來希望。