老年慢性失眠癥治療研究進展

劉奧博 湯永紅

(南華大學附屬南華醫院神經內科，衡陽，421000)

1 分類綜述

1.1 認知行為治療 自20世紀70年代中期睡眠衛生教育誕生以來，認知行為治療(Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia,CBTI)已經發展成為治療失眠最有效、最全面的非藥物治療方法，它結合了認知療法、行為干預和睡眠衛生教育。它采用行為干預來規范睡眠周期，通過認知干預來解決關于睡眠的不良想法，減少過度依賴催眠藥物的需求和危害。它基本含有5個部分，分別是睡眠衛生教育、放松療法、刺激控制療法、睡眠限制療法和認知療法。睡眠衛生教育是教育患者保持規律的作息時間和減少影響睡眠的因素，例如避免睡前進食油膩食物，遠離乙醇及咖啡因，避免睡前2 h內鍛煉，保持臥室安靜、黑暗等。放松療法是經過放松，從而減少入睡時的阻抗并改善睡眠時的易喚醒狀態。刺激控制療法是旨在恢復床的睡眠誘導功能，并產生1個一致的睡眠覺醒表。刺激控制的具體方法包括只有困了才上床睡覺、無法入睡就起床、床只作睡覺之用、每天在同一時段醒來等。睡眠限制療法是一種調整睡眠穩態的方法，它要求盡量減少午睡，增加夜間入睡能力。認知療法可以改變異常的睡眠認知，如過度期望和過度注意，重建積極的睡眠目標。2017我國的失眠指南將前3種治療方法列為Ⅰ級推薦[3]。目前臨床運用的CBTI方案中一般包含3個或3個以上療法，且至少2個以上的Ⅰ級推薦干預措施[4]。近期國內一項包含13個隨機對照研究的薈萃分析表明，2個月左右時CBTI組的療效開始優于藥物組，3個月左右時療效較藥物組改善明顯[5]。CBTI的早期治療可聯合藥物治療或物理治療等，可快速改善癥狀、提高依從性。當療效穩定后，再間斷性地配合其他療法直至停用。

雖然CBTI與藥物治療比較，CBTI具有更持久的益處和更少的不良反應，但對治療師的要求較高，并且需要患者有一定配合度。若患者對治療方式不認同，則可能導致治療中斷或者療效不佳。傳統的CBTI治療需要高昂的成本，并且國內缺乏充足的有經驗的治療師，這些都是阻礙CBTI療法發展的因素。目前逐漸出現的團體CBTI和網絡CBTI解決了部分上述問題。團體形式的CBTI患者經濟成本可以分攤，但對于同質化差的團體不適用。網絡CBTI可以讓患者隨時隨地接受治療，避免時間和地域的限制，降低醫務人員人力成本，但該方式對于部分不熟悉網絡操作的老年患者有較大限制[6]。對于年齡偏大失眠患者而言，CBTI的實施可適量修改以減少摔倒的危險。例如當無法快速入睡時，睡眠控制通常要求醒著的患者離開床或臥室。對于摔倒風險較高的患者，這一建議應該有所改變，要求患者躺在床上做一些放松的活動，比如閱讀或做填字游戲，直到再次犯困。老年人另一個需要修改的部分是允許有限度的小睡，因為打盹可以適當緩解疲勞，并且一些針對老年人的研究表明，午睡可以有限提高認知能力[7-8]。CBTI中的某些策略也應根據個人的需要、偏好和限制來定制。

1.2 藥物治療

然而，使用這兩類催眠藥物均會增加患者認知障礙、跌倒和骨折的風險。長期使用這些藥物會導致耐受性、依賴性、反彈性失眠、白天藥物殘余的鎮靜、運動不協調、認知障礙，以及增加老年人摔倒的風險。根據比爾斯(Beers)標準，老年人群被強烈建議不要使用這兩類藥物。

1.2.2 食欲素受體拮抗劑 食欲素是一種興奮性神經肽激素，分為orexin A和orexin B，由下丘腦外側區域的一群神經元產生，可促進喚醒，在睡眠周期中發揮重要作用。一般而言，orexin受體拮抗藥一般對orexin A受體和orexin B受體具有不同的親和力，而蘇沃雷生是orexin受體A和B的可逆拮抗劑，它抑制了喚醒系統的激活，從而改善睡眠，增加REM和非快速動眼期(Non-Rapid Eye Movement，NREM)的維持時間。蘇沃雷生于2013年首次獲得批準面向失眠患者,不良反應有輕到中度日間嗜睡、疲勞和舌燥。臨床醫師應避免同時使用中樞抑制劑，并告誡患者服藥期間禁止飲酒。近期國外一項期隨機、雙盲對照試驗，對400多例65歲以上的病患進行了為期一年的安全性和有效性評估[21]。結果顯示，蘇沃雷生顯著改善了睡眠指標，且觀察組與安慰劑組在安全性方面差異無統計學意義。蘇沃雷生提供了一種潛在具有更好耐受性的藥物，有望成為老年人未來更安全的失眠藥物選擇。

1.2.3 褪黑素受體激動劑 褪黑激素是松果體在夜間釋放的激素，在調節睡眠-覺醒周期、青春期發育和季節適應中發揮作用。雷美替胺是一種強效的MT1和MT2受體激動劑，親和力是褪黑素的3～16倍，它是此類藥物中唯一獲得美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準的。它通過影響下丘腦視交叉上核的睡眠調節機制治療失眠。由于在高脂肪膳食中服用雷美替胺會改變它的藥代動力學，所以不建議在高脂肪餐后服用雷美替胺。它的常見的不良反應包括嗜睡、頭暈和疲勞。為了評估雷美替胺治療老年失眠的有效性和安全性，國外進行了一項隨機、雙盲包含829例65歲以上老年失眠癥患者的隨機對照研究，結果表明，雷美替胺顯著降低了睡眠潛伏期(Sleep Latency，SL)，并且停止治療后，他們沒有發現明顯的戒斷或反彈性失眠[22]。

一項包含5個隨機臨床試驗的薈萃分析表明，盡管它的耐受性與安慰劑一樣好，但它并沒有在臨床上有意義地改善整體或睡眠結果[23]。因此，美國內科醫師協會不推薦使用它。然而，美國睡眠醫學會指南認為使用該藥收益大于最小潛在危害，建議使用。

1.2.4 抗抑郁藥 有些抗抑郁藥可以用來治療伴有抑郁癥的失眠患者。抗抑郁藥醫治失眠的機制大概與抗組胺和抗膽堿、5-羥色胺等有關。多塞平是一種三環類抗抑郁藥，具有組胺能、膽堿能和腎上腺素能拮抗作用。在所有的抗抑郁藥物中，只有多塞平被FDA獲許治療失眠[24]。多塞平可有效改善睡眠效率及其余睡眠參數，其收益大于危害,美國睡眠醫學會建議其可用于治療失眠癥和維持睡眠。低劑量的多塞平不被Beers標準所禁止，因此臨床醫生可以將其視為老年人失眠治療的藥物選擇之一。

然而，在沒有潛在抑郁障礙的情況下，老年人也應避免服用抗抑郁藥，因為它們具有高度的抗膽堿能、殘余鎮靜可能，可能增加摔倒的危險，并且可能引起體位性低血壓。同時，青光眼、尿潴留和半月內使用過單氧化酶抑制劑的患者應禁用。

1.3 物理治療 經顱磁刺激療法是一種間接的、非侵入性的方法，通過產生磁場的線圈通過頭皮，調節被刺激和連接區域的興奮性。根據刺激參數，特別是刺激頻率，皮層興奮性可以被促進或者是抑制。重復經顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)可能能夠逆轉興奮性的紊亂模式，類似于藥物治療后獲得的反應。一些研究已經評估了重復經顱磁刺激在治療慢性失眠中的價值，特別是低頻rTMS刺激右背外側前額葉皮層或后頂葉皮層可以有效改善失眠[25]。有研究表明，經顱磁刺激療法是一種不良反應較小、能有效改善失眠癥狀的物理治療方法[26]。對于老年人而言，因為電刺激是局部的而不是全身性的，經顱磁刺激相對較少不良反應，沒有對認知的影響，也沒有藥物之間相互作用的問題，所有它具有獨特的優勢。

其他還有物理治療手段如針灸、腦電反饋、負氧離子療法等，目前國內外對物理治療失眠的臨床研究較少，對其療效的評估還需進一步研究。在未來的研究中，應該鼓勵更多的客觀數據和多中心雙盲對照研究。

2 小結