喉小細胞神經內分泌癌一例并文獻復習

袁波，王薈，張治軍

上海中醫藥大學附屬曙光醫院耳鼻咽喉科1、病理科2，上海 201203

喉神經內分泌癌是一種惡性程度很高的腫瘤，僅占所有喉部腫瘤的0.5%～1%，喉小細胞神經內分泌癌作為其中一種亞型，臨床上極為罕見，易發生全身轉移，預后較差[1]。本文報道1 例喉小細胞內分泌癌病例，并對其臨床及病理學特點、診治經過等進行總結分析，為臨床醫師提供參考，加強對本病的認識。

1 病例簡介

患者，男性，51 歲。因“聲音嘶啞2 年，加重20 d”于2016 年6 月7 日收治入院。現病史：患者自訴2 年前無明顯誘因下出現聲音嘶啞，于當地社區醫院進行治療后可好轉，時有反復，一直未予重視。20 d前再次出現聲音嘶啞，呈進行性加重，繼而出現喉痛、痰中帶血，偶有進食不暢，呼吸稍有困難，病程中無發熱、咳嗽、張口受限。外院治療后未見明顯好轉，纖維電子喉鏡提示：喉部新生物(具體報告未見)。入院后再次行喉鏡檢查提示(圖1)：喉鏡下見右側喉室新生物，色暗紅，聲帶、室帶增生肥厚。喉部MRI提示(圖2)：兩側聲帶增厚，伴頸部多發腫大淋巴結，考慮喉癌伴淋巴結轉移可能大。為明確診斷，于2016 年6 月8 日全麻下行支撐喉鏡下喉腫瘤活檢術，術中見：雙側聲帶、室帶增生肥厚，表面黏膜增生，色暗紅，質脆，易出血，附有黑褐色壞死組織，右側喉室膨隆。

圖1 術前喉鏡：右側喉室新生物，色暗紅，聲帶、室帶增生肥厚

圖2 術前MRI：兩側聲帶增厚，伴頸部多發腫大淋巴結

病理診斷為喉小圓細胞惡性腫瘤，待免疫組化證實。患者有糖尿病史10 年，未規律服藥，入院時血糖稍高；有吸煙史30年。術前控制血糖、排除手術禁忌，于2016年6月21日在全麻下行氣管切開術+環狀軟骨上喉切除+環舌骨固定術+頸淋巴結清掃術(擇區性)。術中對喉部右側區域性頸清掃，切除Ⅱ～Ⅳ區淋巴結及其周圍結締組織、脂肪組織，沿頸白線自上而下切開筋膜，直達甲狀軟骨及環狀軟骨，沿甲狀軟骨板切斷并分離舌骨下帶狀肌、咽縮肌，顯露右甲狀軟骨側緣及其上下角、環甲膜，剪斷甲狀軟骨上下角，環甲動脈、喉上動脈超聲刀止血；橫行切開環甲膜，上提甲狀軟骨暴露腫瘤，沿甲狀軟骨后緣分離暴露梨狀窩內壁黏膜，清楚顯露腫瘤范圍，距腫瘤邊緣0.5 cm 以上切除瘤體(包括雙側聲帶、室帶、喉室、會厭根部、右側勺狀軟骨，保留左側披裂)。術后病理及免疫組化結果提示(圖3、圖4)：眼觀可見部分喉切除標本一個，大小5 cm×3 cm×1.5cm，距上切緣0.5 cm、下切緣0.7 cm處可見一隆起，大小1.3 cm×1.2 cm×1 cm；另送喉前淋巴結樣組織一枚，直徑1 cm；頸部2B區淋巴結2枚，直徑分別為0.9 cm 和1.2 cm；頸部3 區淋巴結7 枚，直徑0.3～3 cm；鏡檢下見腫瘤組織特征性的“壓碎的”人工改變，細胞小，胞漿少，細胞核呈圓形、卵圓形或梭形；染色質致密，無核仁，淋巴結中見腫瘤細胞浸潤；(免疫表型)腫瘤細胞CD56、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)均(+)，角蛋白(Cytokeratin，CK)、角蛋白5/6(cytokeratin 5/6，CK5/6)、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)、淋巴細胞共同抗原(lymphocyte common antigen，LCA)、CD20、CD30、甲狀腺轉錄因子1 (thyroid transcription factor-1，TTF-1)、B 淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)均-，細胞增殖核抗原 Ki-67 (nuclear proliferation associated-antigen Ki-67，Ki-67)增殖指數90%(+)；最后病理診斷為喉神經內分泌癌(小細胞型)。

圖3 術后病理檢查

圖4 術后免疫組化染色

患者術后傷口愈合好，呼吸困難及吞咽不暢癥狀消失。該患者拒絕放化療，僅中藥口服維持治療。隨訪9個月后，本例患者因腫瘤復發轉移死亡。

2 討論

神經內分泌癌是一種起源于肽能神經元和神經內分泌細胞、能合成和分泌胺及多肽激素的異質性惡性腫瘤。該病可發生于全身多個器官和組織，最常見于肺部、胃腸道和胰腺、支氣管，喉神經內分泌癌少見發生[2]。2017 年世界衛生組織(WHO)發布的指南中，將神經內分泌腫瘤分類為3 種亞型：分化差的神經內分泌癌(小細胞神經內分泌癌和大細胞神經內分泌癌)、中分化型(非典型類癌)、高分化型(典型類癌)[3]。其中小細胞神經內分泌癌最常發生于肺部，肺外小細胞神經內分泌癌細胞分化差，惡性程度高，發生率低，僅占約其中的3.5%[4]，而首發于喉部的更是極其罕見，雖然如此，頸項部小細胞神經內分泌癌的發生率有逐年升高的趨勢[5]，應引起臨床醫生足夠重視。

該病男女發病比例為3：1，多見于50 歲以上的老年男性[6]。本病的發生原因尚未完全明確，與飲酒、吸煙、輻射、病毒感染、慢性炎癥等多種因素有關。吸煙無疑是其中相關性最高的因素，有研究者統計，約95%喉癌患者均有10 年以上吸煙史，其可能的機理與長期吸煙導致的p53 抑癌基因突變過度表達有關[7]，本例患者為老年男性，且存在長期吸煙史，與之相符。

喉小細胞神經內分泌癌幾乎可以發生于喉部的任何部位，最為常見的發病部位是富含神經內分泌細胞的聲門上區[8]。該病臨床特征與腫瘤的生長部位、體積密切相關，多以聲音嘶啞、頸部包塊為首發癥狀，可伴隨喉痛、呼吸及吞咽困難，甚至肉眼可見腫物表面粗糙伴潰瘍壞死，由于本病惡性程度極高、發展迅速，早期即可侵犯周圍組織或發生遠處轉移，有報道顯示，約50%的患者在發現原發灶時已有遠處轉移，最常見的轉移部位為頸部淋巴結、骨髓、肝、肺[9]，故對本病的早期診治顯得至關重要。

本病臨床診斷主要依賴于對病史的詳細詢問及相關的體格檢查，應與喉部鱗癌、黑素瘤、神經母細胞瘤、骨外尤文肉瘤、轉移癌等相鑒別[10]；實驗室檢查需完善喉鏡、喉部CT、組織活檢，如懷疑遠處轉移，有條件的情況下建議行全身PET-CT 檢查，其中組織病理檢查及免疫組織化學檢查為本病確診的兩個重要手段。本病主要病理特征為：腫瘤細胞小，類圓形或圓形，呈彌漫排列，染色質為細顆粒狀，核仁不明顯，常見核分裂相，胞漿稀少。免疫組織化學方面，目前還未找到該病獨有的標志物來進行判斷，需選擇一組標志物共同分析以明確診斷，常見的標志物有角蛋白(CK)、CD56、Ki67、嗜鉻素A(CGA)、突觸素(SYN)可呈陽性，近年來，胰島素瘤相關蛋白作為一種新的對神經內分泌分化腫瘤特異性及敏感性俱佳的轉錄因子逐漸受到人們的關注，其在約95.8%高級別神經內分泌癌中表達呈陽性[11]，另一種轉錄因子ASH1 作為分化差的神經內分泌癌的標志物開始被更多人應用于對該病的確診中[12]。除此之外，電鏡也可作為對該病的重要輔助檢查手段，電鏡下可見神經內分泌顆粒，直徑為50～200 nm，多位于外周細胞質[13]。

小細胞神經內分泌癌至今尚無明確的治療方案，建議根據臨床分期、是否發生遠處轉移等情況進行綜合評估后給予治療。目前最被臨床醫生推崇的是手術切除聯合放化療的方案，力求在清除病灶的情況下，利用放化療控制后期病情發展，特別是化療，因該病早期就容易發生遠處轉移，有研究者提出在確診后應積極采用化療手段控制疾病發展[14]。本病惡性程度極高，生存率差，平均生存率僅為5%，美國癌癥協會的一項大數據研究顯示，中位生存期僅為17個月，2年生存率僅有40.9%[15]，更有報道指出，將近73%的患者死于腫瘤遠處轉移[16]。本例患者因術后未行放化療，在隨訪9個月后即因腫瘤轉移死亡。

綜上所述，喉小細胞神經內分泌癌臨床罕見、惡性程度極高、預后差、易發生腫瘤轉移，應早診斷、早治療，從而提高患者生存時間。