年輕未分化子宮內膜癌一例并文獻復習

王芳，陳佩芳

福建醫科大學附屬協和醫院婦產科，福建 福州 350001

子宮內膜未分化癌(undifferentiated endometrial carcinoma，UEC)是一種罕見的、高度侵襲性且未被充分認識的子宮內膜癌亞型[1]。研究表明未分化癌占所有子宮內膜癌的9%[2]。未分化子宮內膜癌(UEC)最近才被認可并且較為罕見，通常在組織病理學評估中被錯誤分類[3]。UEC 的確診需要依據組織病理活檢并輔助其他相關檢測。本文以一例年輕女性UEC 為報道內容，復習相關文獻以介紹UEC 的臨床、病理特征及治療進展。

1 病例簡介

患者，女性，27 歲，以“發現子宮腫物1 年余，陰道不規則出血1+個月，發熱1 周”為主訴于2020 年5 月7日入院。1 年余前于外院查陰道彩超示“子宮多發實性結節(肌瘤?)”，定期復查彩超提示肌瘤逐漸增大。4個月前患者因繼發不孕于外院行促排卵治療，具體過程不詳。1+個月前患者就診于外院查陰道彩超示：子宮多發肌瘤，大者76 mm×75 mm，醫生建議手術治療，因陰道出血(考慮月經來潮)出院。8 d前患者發熱，體溫最高38.9 ℃，伴咳嗽、咳白色痰，就診于外院查肺部CT 示“雙側胸腔積液，(右側為著)伴右下肺部分壓迫性肺不張”，全腹CT提示“左下腹占位性病變，大小約7.0 cm×6.0 cm×10.06 cm，伴盆腹腔積液，子宮增大伴腔內混雜密度灶，約6.7 cm×6.9 cm×8.2 cm”，予以抗感染、置入右側胸腔引流管等治療，患者仍反復發熱，共放出胸水4 730 mL，胸腔積液未見好轉，遂轉診于我院。婚育史：0-0-1(生化妊娠)-0，不孕4年，4 個月前行促排卵治療。入院查體：體溫(T)37.1℃，心率(P) 10 次/min，呼吸(R) 20 次/min，血壓(BP)96/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，貧血外觀，右肺呼吸音低，左肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。全腹軟，左下腹可觸及一腫物大小約10 cm×8 cm，質硬，無壓痛，移動性濁音陰性。婦檢：子宮前位，如孕4 個月大小，不規則，質硬，無壓痛。腹壁厚觸診不滿意。

入院后查：血紅蛋白45 g/L，糖類抗原(CA125)671.1 U/mL，人附睪蛋白(HE) 465 pmol/L，D-二聚體(DDI)19.32，結核相關檢查未見異常，胸水找瘤細胞陰性。正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)提示：(1)左下腹-左側盆腔高代謝腫物，考慮卵巢惡性腫瘤(MT)；右側附件區高代謝灶，考慮MT；全身多發骨轉移，其中頸椎病灶侵犯相應椎管；雙側髂血管旁、腹膜后多發淋巴結轉移；道格拉斯窩種植灶。(2)腹盆腔脂肪間隙改變，考慮種植可能性大。(3)子宮底部無代謝囊實性腫物，考慮良性，考慮妊娠囊或子宮肌瘤退變，請結合臨床；子宮體左側旁肌瘤；腹盆腔積液。(4)左肺少許炎癥，左側胸腔中-大量胸腔積液繼發左肺部分實質受壓膨脹不全；右側胸腔引流管置入術后后改變，右側胸腔少量積液。(5)全身其他部位18F-FDG PET/CT 顯像未見明顯異常。多學科會診協助診治，因考慮為卵巢惡性腫瘤可能，伴全身多發骨轉移及多發淋巴結腫大，遂于2020 年5 月2 日在全麻下行“腹腔鏡探查+開腹全子宮及雙側附件切除+腹膜病灶活檢+大網膜切除術”，術中見腹盆腔內淡黃色腹水量約1 500 mL，大網膜與前腹壁呈絮狀黏連，左側卵巢腫物約20 cm×18 cm×15 cm，形態不規則，表面尚光滑，無破裂口，腫物表面見大量怒張血管，與大網膜、橫結腸及左側盆壁黏連致密；左輸卵管增粗腫大7 cm×4 cm×3 cm，表面呈顆粒樣，右卵巢增大約7 cm×5 cm×5 cm，表面見一血體，無破口，右輸卵管外觀正常。子宮增大如孕5個月大小，宮底一腫物向外突出，大小7 cm×7 cm，子宮后壁多發結節樣凸起，質軟。大網膜及兩側結腸旁溝見散在轉移灶，大小0.2～2 cm，余未見轉移灶。切下全子宮標本(圖1)，剖開見宮底部一腫物，大小7 cm×7 cm，腫物內部呈黃色魚肉樣改變，后壁下段見一切面灰白色魚肉樣占位性病變，邊界不清，凸向黏膜下及后壁漿膜層。切下標本術中冰凍提示：惡性腫瘤浸潤，具體類型需常規、免疫組化檢測后方可明確。術后病理：全子宮子宮內膜未分化癌，浸潤漿膜層，間質見大量脈管內瘤栓，腫瘤侵犯宮頸間質。左附件卵巢及輸卵管見癌轉移。右附件卵巢見癌轉移；輸卵管慢性炎及系膜囊腫。大網膜、腹膜、右腹壁腹膜、左腹壁腹膜、陰道壁腫物鏡下見癌浸潤。免疫組化結果：CK8/18、P53、P16 陽性，CK、Vim 部分陽性，Ki67 約80%細胞陽性，CD10、β catenin、ER、PR、EMA HNF-1β、SALL4、SMA、WT1、caldesmon、Pax8 陰性。術后糾正診斷：子宮內膜未分化癌Ⅳb期。患者于術后1個月死亡。

圖1 子宮標本

2 討論

UEC比子宮內膜樣腺癌更具侵略性，國際婦產科聯合會(FIGO)3級是其主要鑒別診斷。由于其具有高度侵襲性，因此正確識別此類型腫瘤非常重要[4]。未分化癌與分化好的子宮內膜樣癌混合(1 級或2 級)時則定義為去分化癌(dedifferentiated endometrial carcinoma，DEC)，2006 年由SLIVA 等[5]首次提出，2014 年首次被納入世界衛生組織(WHO)女性生殖器官腫瘤分類中。

UEC診斷的中位年齡為65歲[1]，有研究報道，40%的UEC 患者年齡小于50 歲，據報道最小的年齡為21歲[6]。絕經后出血是最常見的癥狀(76.9%)，大多數患者診斷時為晚期(64.7%)[7]，GANJU等[3]報道的24例患者中，10 例患者診斷時出現局部晚期或已轉移(42%)。本例患者診斷時年齡27歲，陰道不規則出血1個月，病史較短，較為罕見，結合臨床及PET-CT結果，考慮已遠處轉移(骨、肺轉移)，臨床分期為Ⅳ期的晚期患者，術后僅1 個月死亡，可見未分化子宮內膜癌的惡性程度高，侵襲性強及預后差的特點。ALHILLI等[1]回顧性分析了3 994 例符合UEC 的診斷標準的患者，其五年總生存率為57%，認為分期是生存的最強預測因子，每增加一個分期，都會使5 年生存期減少15%～20%。

UEC病理顯微鏡下特征：(1)單一的中型或大型細胞組成；(2)無圖案固體，片狀增長；(3)不存在腺體、乳頭、上皮分化，并且神經內分泌分化很少或很少(＜10%)[2，5-6]。UEC 由單調的、典型的黏液性細胞片組成，這些細胞可能具有橫紋肌樣外觀；它們通常表現出有限的細胞角蛋白和上皮膜抗原表達，通常對PAX8和激素受體呈陰性，缺乏膜性e-鈣黏著蛋白，通常表現出DNA錯配修復蛋白和SWI-SNF染色質重塑蛋白的表達缺失[8]。RAMALINGAM 等[9]發現p16 在34%的病例中呈彌漫陽性，而p53 在31%的病例中＞75%的腫瘤細胞中表達。他們還發現，在50%的病例中E-cadherin和CD44完全丟失，在所有病例中Her-2/neu均為陰性，而在67%的病例中EGFR陰性。國內研究發現，在大約一半的DEC和UEC中觀察到BRG1/INI1 缺失[10]。HOANG 等[11]將未分化的子宮內膜癌分為BRG1/INI1缺陷型和BRG1/INI1完整型。他們發現在所有BRG1/INI1 缺陷型腫瘤病例的未分化成分中，PAX8 和ER 染色完全消失。在95%的BRG1/INI1 缺陷病例中觀察到野生型核p53 染色。結果在BRG1/INI1 完整病例中略有不同，其中33%的病例觀察到PAX 8 表達，20%的病例表達ER，47%的病例顯示p53染色發生突變。

UEC的遺傳關聯尚不清楚，在林奇綜合征患者中發現了罕見病例，因為相當多的病例顯示出一種或多種DNA 錯配修復基因的丟失[6，12]。大約一半的未分化腫瘤表現出微衛星不穩定性，MLH1 啟動子甲基化以及MLH1和PMS2的表達喪失[12]。RAMALINGAM等[9]發現MLH1 和PMS2 在50%的案例中同時丟失，而MSH2 和MSH6 在3%的案例中丟失。AL-HUSSAINI等[7]和HACKING等[13]發現PD-L1和PD-1在大多數MMR (DNA mismatch repair)缺陷UEC/DEC 病例中表達，PD-L1在MMR完整的癌癥中不表達，未分化成分可能是免疫檢查點抑制劑(抗PD-L1/PD-1 抗體)的靶標，這些發現可能有助于支持MMR 缺陷型UEC/DEC 中潛在的免疫療法試驗。TRAVAGLINO等[14]根據子宮內膜癌的四個TCGA(The Cancer Genome Atlas)分子亞類對未分化/去分化癌(UDC/DDC)進行分類，研究納入了三個研究中的73 例患者，TCGA 亞組的合并患病率是：POLE 亞組為12.4%，MSI亞組為44%，p53abn 亞組為18.6%，p53wt 亞組為25%。其中以MSI 組占優勢，表明存在生物學異質性。腫瘤中高突變/超突變的優勢和p53abn組的低患病率表明，UEC/DEC 和其他高危組織之間存在重要的生物學差異，這支持在大多數UEC/DEC 中可能使用免疫治療。

UEC 治療方式包括全腹子宮切除術和雙側輸卵管卵巢切除術，化學療法和放射療法，其治療方案類似于FIGO 3級子宮內膜樣癌[4]。常規紫杉醇聯合卡鉑和順鉑聯合阿霉素對那些分化程度高的患者有效。但是，通過結合使用免疫檢查點抑制劑結合常規治療方法，可以控制未分化的成分并改善預后[7]。HAYASHI 等[15]報道了一項成功的UEC 案例，該案例通過外科手術結合由TTJ 方案(四氫吡喃基-阿霉素，紫杉醇和卡鉑)進行治療，該患者接受了6 個周期的TTJ治療，并獲得了完全緩解。

綜上所述，UEC 是一種罕見的、高度侵襲性且未被充分認識的子宮內膜癌亞型，診斷主要依靠病理組織形態學及免疫組織化學表型，治療效果差，復發轉移率高，預后差。臨床上應做到早發現、早診斷、早治療，治療原則以手術為主，輔助放化療或靶向治療可能在一定程度上改善預后。由于受病例數限制，未來仍需收集更多病例資料來探討UEC的臨床病理特點、有效治療手段及預后情況等。